2001年人类基因组初稿的发表彻底改变了癌症基因组学领域，加速了精准医疗时代的发展。科学家们发现了肺癌的各种关键驱动基因，并开发了大量的分子靶向治疗、免疫治疗以及相应的伴随诊断。截至2021年7月31日，FDA共批准了用于治疗各种亚型肺癌的30种分子靶向治疗或免疫治疗的药物。在过去的50年里，肺癌患者的5年生存率提高了近10%，从1975-1977年的12.5%提升至2011-2017年的21.7%。

2021年美国癌症研究协会（AACR）为纪念美国《国家癌症法案》通过50周年，推出AACR癌症进展报告2021，并基于肺癌部分内容制作了一段视频，阐述肺癌治疗50年的重大进展，今天再看仍觉欣喜。医学的进步直接关乎人类的发展，疫情肆虐的今天，需要更多对科学的信心与敬畏，让我一起来回顾这段载入史册的医学发展。

1971年：通过《国家癌症法案》。1971年12月23日，尼克松总统签署《国家癌症法案》（下图）。美国国家癌症研究所（NCI）主任Sharpless教授评价：“50周年纪念是对该法案初衷的再次肯定——团结起来，没有什么能阻止我们终结癌症”。

图片来自NCI. 

1978年：FDA批准顺铂的临床应用

1990年：发现RAS突变

2002年：发现BRAF突变

2003年：发现MET14外显子跳跃突变

2003年：FDA批准EGFR抑制剂吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）用于铂类为基础和多西他赛化疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。

图片来自网络. 吉非替尼（易瑞沙）

2004年：明确EGFR突变的意义

2005年：发现TKI耐药中的EGFR T790M突变

2006年：血管生成抑制剂贝伐珠单抗（Bevacizumab，安维汀）新增NSCLC适应症

2007年：发现ALK重排、ROS1重排和MEK1突变

2010年：发现FGFR扩增

2011年：FDA批准ALK/ROS-1抑制剂克唑替尼（Crizotinib，赛可瑞）用于ALK阳性局部晚期和转移性NSCLC的治疗

图片来自网络

2012年：发现RET融合

2013年：发现NTRK融合

2014年：肺腺癌基因组分析公布

2015年：FDA加速批准针对EGFR T790M突变的三代EGFR抑制剂奥希替尼(Osimertinib，泰瑞沙)上市

2015年：免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab，可瑞达）获批用于晚期NSCLC二线治疗

图片来自网络

2015年：SCLC基因组分析

2016年：cobas EGFR突变检测获批（cobas液体活检CDx）

2017年：帕博利珠单抗获得FDA批准，成为第一个不限癌种、而基于MSI-H/dMMR生物标志物的抗肿瘤药物。

2017年：FDA批准BRAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib，泰菲乐）联合MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib，迈吉宁）用于治疗BRAF V600E突变的转移性NSCLC。

2017年：肿瘤突变负荷（TMB）被认为与免疫检查点抑制剂应答相关的生物标志物

2018年：FDA加速批准首个NTRK靶向药拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤（不限癌种）

图片来自网络

2020年：FDA批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab，欧狄沃)联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Ipilimumab，逸沃)用于晚期NSCLC的治疗

2020年：FDA批准液体活检产品Guardant360 CDx，用于所有实体瘤类型的综合基因组分析（CGP）；并作为伴随诊断，用于识别有EGFR突变的转移性NSCLC患者，以帮助医生判断能从奥希替尼治疗中获益的患者。这是FDA批准的首个将NGS和液体活检技术结合的诊断产品。

2020年：FDA批准RET抑制剂塞尔帕替尼(Selpercatinib，Retevmo)用于治疗RET融合阳性的转移性NSCLC成年患者。

2020年：FDA加速批准MET抑制剂卡马替尼(Capmatinib，Tabrecta)用于治疗转移性MET 14号外显子(MET ex14)跳跃突变的NSCLC患者。

2021年：FDA加速批准EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab-vmjw（Rybrevant）用于治疗在含铂化疗期间或之后发生疾病进展，且携带EGFR 20号外显子插入（ex20ins）突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。这是FDA批准的首个用于EGFR ex20ins突变的靶向药物。

2021年：FDA加速批准KRAS G12C抑制剂Sotorasib（Lumakras，AMG510）用于治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者，这是首款靶向特定KRAS基因突变的抗肿瘤药物。

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肺癌发生和进展的机制具有复杂性和异质性。基础研究发现告诉我们，肺癌是由数个关键基因的改变驱动的，也就是突变，例如大鼠肉瘤基因(RAS)、表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros原癌基因1(ROS1)、转染重排基因(RET)、间质表皮转化因子(MET)和神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)等。肺癌基因组的分子特征突出了癌症基因改变的多样性，这些发现为肺癌生物学提供了重要的机制研究基础，并推动了分子靶向治疗这类高效抗肿瘤治疗方法的开发。

除了揭示肺癌遗传和表观遗传基础的发现外，数十年的免疫学基础研究使得人们鉴定出免疫检查点蛋白，包括作为免疫反应“刹车”系统PD-1和CTLA-4，可以帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击。这些知识直接推动免疫检查点抑制剂的开发。免疫检查点抑制剂治疗在许多肺癌患者中产生了显著持久的缓解。

最后，还有生物标志物的发展，这些生物标志物是开发癌症治疗伴随诊断检测的基础。伴随诊断检测通过确定患者肺癌中是否存在特定的细胞或分子特征来指导治疗决策。相信在不久的未来，科学的发展将深入推动肺癌慢病化管理，实现更长的生存时间更好生活的质量。