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Organic Process Research & Development于2022/06/23 线上发表了Dr. Michael J. Zacuto 的文章，报道了Bristol Myers Squibb 的CELMoD药物CC-90009的工艺合成。值得关注的是该文献是报道PROTAC临床前/临床药物工艺生产中为数很少的案例之一，尤其是含有CRBN药效团衍生物的工艺合成。
1、分子结构
2、合成路径
改进后的工艺从化合物1出发，经KOH/IPA处理内酯开环，分离得到化合物2 (钾盐)， 随后甲酯化并经Findelstein反应得到化合物3。化合物3和3-氨基-2,6-哌啶二酮发生取代反应以及分子内关环得到化合物4。化合物4的氢化反应经优化大幅降低了Pd/C 的使用，但依旧需要当量的甲磺酸。而酸性的反应环境造成钯渗漏，则需要额外措施降低Pd残留 (<50 ppm)。综上，此工艺基本解决消旋CRBN衍生物的合成放大工艺，但此方法并不适合生产类似于Pfizer/Arvinas在Phase II 临床的ARV-471手性CRBN片段。假若药物分子中存在另外一个手性中心，则在3-氨基-2,6-哌啶二酮上手性中心的建立就显得尤其重要，否则在质量研究和后期申报将带来本可避免的风险点。
关于美诺
苏州美诺医药科技有限公司是一家专注于小分子药物研发平台型企业。公司成立于2008年，是国内第一批深耕蛋白降解领域的CRO/CDMO。历经了14年的发展和壮大，美诺现拥有包括蛋白降解药物开发平台ReThinking PROTAC在内的8个技术平台，并已成功开发出数十个可进行稳定生产的核心片段 （百公斤级）。
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