波生坦由瑞士爱克泰隆公司开发，首先于2001年获美国FDA准予，是治疗肺动脉高压的首创药物。波生坦可显着飞腾患者肺和满身血管阻力，从而会在不增进患者心率的环境下增长心脏的输出量、改善患者的流动才力与血流动力学指标，故自上市后一度居于肺动脉高压用药市场之首。2006年进入中国市场时值值极高，为了能更好的开荒我国市场，价值虽逐年下降，但仍不菲，以至有些患者每月的酬金还不足一盒药钱。当前国外只要原研药，尚无仿制药上市，相比之下，印度生打造波生坦仿造药，售价为2300元，约为原研药的6折。 

故本文将扼要引见波生坦的研发之旅，愿愈来愈多的海内企业增强对该类药物的研发，给患者以光明与盼愿。 

先导化合物的发现 

因为缺乏内皮素受体(ET)的三维布局静态，研发职员难以发展理性的份子解决。故以10个化合物为一组的同化物为受试对象，经由高通量筛选获取了10万个化合物，创造化合物A存在较好的生物活性。该衍生物除了简单合成外，还具有优化位点多的优势，所所以一个对照理想的先导化合物。嘧啶环除1位和3位不克不及变幻外，此外的地位均可发展润饰，研发人员通过构效干系和试错试探等方式，对其进行了全面的研究，共合成了1200个目的化合物，并测定了它们的生物活性。 

嘧啶环4位代替基的变更 

磺酰胺的NH甲基化后，活性显著飞腾，表明氮上的氢原子对活性的须要性。4位苯环上的Cl被CF3包办后，对ETA的活性略有消沉，然而对ETB的活性提高三倍，这可能是因为CF3的空间体积大，疏水常数大，示意了苯环上的亲脂性基团可能有利于进步活性，这为后续的美化供给了左袒。 

嘧啶环5位经办基的变卦 

进一步用亲脂性更强的叔丁基取代三氟甲基，同时对5位苯环上的替代基进行更动，合成的化合物中，3的活性明明前进，且动物试验标明对高血压猴存在较好的降压活性。将化合物3上的3'-甲氧基移至2'位后，活性略有低沉，然而可显然的前进缩减大鼠踊跃脉活性(pA2: (-log EC50) =6.02)。 

嘧啶环2位包揽基的变换 

在化合物4的嘧啶环的2位上引入苯环后活性明显前进(pA2=6.90)。并在此根抵上做进一步的构造美化，到底显露2位被2'-嘧啶环包揽后的化合物6，对ETA与ETB均有良好的活性，且功能活性高达pA2=7.40。对衍生物6的构效相干研讨告白，去除叔丁基则活性飞扬(7)；磺酰胺基甲基化后活性失落(8)；苯环5位的甲醚基去甲基化成羟基活性明显减弱(9)；嘧啶母核换成苯基的活性也减弱(10)。 

成药性研究 

理化实质研究创造，衍生物6在水中的消融度为0.3%，呈弱酸性(pH=7.4)，logP=3.1，logD=1.3，pKa=5.1。药动学研究创造，口服生物垄断度F=50%，口服给药后3～5 h血药浓度抵达峰值。散布容积兴许为18 L·kg-1，清除率能够为8 L·h-1，打消半衰期t1/2为5.4 h，与血浆卵白笼络率98%，主假设白卵白，具有较好的成药性。随后将其定名为波生坦(bosentan)，经病例Ⅲ期履行研究，于2001年美国FDA应允上市，用于医治肺动脉高压。逐日口服2次，初始剂量每次62.6 mg，维持剂量为每次125 mg。 

参考文献 

[1] Yanagisawa M, Kurihara H,KimuraS, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelialcells. Nature, 1988, 332: 411-415. 

[2] Burri K, Clozel M, Fischli W,et al. Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel 

und neue Sulfonamide. EP 510526.28, 28 Oct,1992, F Hoffmann-La Roche,Germany 

[3] Neidhart W, Brau V, Bur D, etal. Thediscovery of non-peptide endothelin receptor antagonists. Progression towardsbosentan. Chim Int JChem, 1996, 50: 519-524.