2019年诺贝尔生理学或医学奖付与哈佛大学的William"Bill" G. Kaelin、牛津大学的利夫Peter J. Ratcliffe与约翰·霍普金斯医学院的Gregg L.Semenza，以奖励他们“在熟悉细胞感知、适应氧气变换机制中的孝敬”。连年来，由Gregg L.Semenza创造的HIF（Hypoxia-Inducible Fa首席技术官r）作为首要的氧气调控因子，科学家环绕HIF做了少许的钻研。今天，我们就来讲一说HIF主要的调治器——脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain，PHD)及其研发管线。 

图1. William G. Kaelin Jr（左），Sir Peter J. Ratcliffe （中），Gregg L. Semenza （右），图片来源于诺奖官网 

往年的心思学诺获奖者因默示了低氧信号对生理学机制的紧要性而获此殊荣，这一钻研为医治贫血、癌症与得多此外疾病的低氧相干疾病打下了耐性根本。 

在聊PHD曩昔，咱们不得不先聊聊HIF，HIF由Semenza等人于1992年创造，它是一种异二聚体转录因子，由一个氧高度飞快因子HIF-α和HIF-β构成。缺氧前提下，HIF-α与HIF-β二聚化进一步激活转录因子p300, 并与缺氧反应元件HRE分离，从而调控多种基因表达，譬如红细胞生成, 线粒体代谢和血管生成等。在常氧条件或机体受到损伤时，HIF-α可以被PHD酶羟基化，导致其快捷被林希因子VHL识别并被泛素化降解（图2）。 

图2. HIF信号调理通路（本源于参照文献3） 

常氧前提下，HIF-α脯氨酸残基( Pro402、Pro564、Pro531，Pro490 ，PHD酶催化Pro564的米氏常数Km较低，所以Pro564在HIF调控中据有重要地本位子)大约被PHD酶羟基化，导致其神速被林希因子VHL辨认并被泛素化降解。而在低氧前提下，HIF-α或是防止被羟基化，从而入核与HIF-β二聚化促成粗鄙相关基因的解释，如EPO等。 

PHD酶主要征求PHD1、PHD2以及PHD3，其中PHD1主要漫衍于细胞核中，PHD2散播于细胞质中，PHD3细胞核细胞质中都有分布。PHD曲直短长血红素铁（Ⅱ）请托的双加氧酶，在氧气、铁和2-OG存在的状况下催化HIF-α的脯氨酸羟基化(图3)，羟基化的HIF-α可以或许被VHL辨认并神速的降解。 

当前的钻研表明，PHD2催化HIF-α羟基化材干较PHD1/PHD3有显明优势，目前，大批的钻研但凡环抱PHD2展开。基于其内源性配体2-OG，近些年来报道了不少竞争性的PHD2小分子战胜剂，其或是将2-OG挤出活性口袋，到达打败剂PHD2酶活气的目标，从而执著HIF程度。促退体内促红细胞天生素EPO激素水准抬高，达到医治慢性肾性贫血等疾病的指标。 

图3. PHD2晶体构造与HIF-α羟基化肽段（主假如Pro564位氨基酸被羟基化招致HIF-α被降解） 

PHD2研发管线 

2018年12月，中国国度药品监督贪图局（NMPA）颠末优先审评审批步骤准许由FibroGen发明并与日本药企安斯泰来分工的药罗沙司他胶囊（商品名：爱瑞卓，INN普片名：Roxadustat）上市，用于治疗正在蒙受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血。 

值得一提是，中国是第一个准予罗沙司他的国家，况且罗沙司他是环球首个基于氧感知调控的上市的新药，我国CKD血虚患者也率先得利于诺奖级功效——罗沙司他。2019年7月，上海交大医学院从属医院陈楠传授与复旦大学从属华山病院郝传明传授等在NEJM也颁布发表了罗沙司他两项III期试验结果，首要先容了经久透析与未经透析的贫血患者运用罗沙司他的治治疗的效果果。 

跟着第一款口服PHD2小分子压制剂罗沙司他的上市，PHD2小份子战胜剂正在处于炎热的研发中。基于当前处于病例研究的PHD2制剂做一小结(见表1)。 

当前，PHD2小份子降服剂在慢性肾脏贫血CKD规模竞争剧烈，2019年7月，Akebia Therapeutics宣布其相助火伴田边三菱已向日本厚生苏息省提交了Vadadustat的新药上市要求，用于治疗慢性肾病贫血症。 

2019年8月，葛兰素史克已为Daprodustat向日本厚生劳动省递交了新药申请，用于医治慢性肾脏疾病招致的血虚。如审批顺利，Vadadustat与Daprodustat将于2020进入市场。 

海外制药公司东阳光PHD2小分子压制剂HEC53856在2018年11月率先拿光病例批件，进入临床I期。由中国药科大学尤启冬教授团队和恒瑞医药联合研发DDO-3055也在2019年4月拿惠临床批件，进入临床I期。三生制药新药编号HIF-117也在近期告诉病例批件。 

随着抗肾脏贫血药物研发的粗浅，这一局限内的竞争将变得异常激烈，这也促退我们医药市场更好更快更健康的进行，造福于更多慢性肾病激发贫血的患者。 

表1. PHD2小分子按捺剂（打扫无停顿和停止药物） 

公司/机构栏放首个并加粗的为该药物分子的originator 

收拾整顿自药渡数据库 

图4. 代表性PHD2小份子胁制剂化学结构，主要为甘氨酸类羧酸结构 

图5. 罗沙司他原研合成线路（来历于参照文献6） 

图6. Vadadustat合成路线（源头于参照文献7） 

图7. Daprodustat合成途程（来源于参考文献6） 

图8. Enarodustat合成途程（根源于参照文献8） 

图9. Molidustat合成路程（起原于参照文献7） 

结语 

HIF作为心思氧调控因子，未来在抗血虚抗癌等方面后劲无尽，若何完成更好的调控HIF水准将作为将来科学家的主沙场，而PHD毫无疑难是这个沙场的主攻阵地，目前科学家们也曾获患有定然获胜，等候未来或许传来更多喜报！ 

参照文献： 

1. Li, Z.; You, Q.; Zhang, X. Small-Molecule Modulators of the Hypoxia-Inducible Factor Pathway: Development and Therapeutic Applications. J. Med. Chem. 2019, 62 (12), 5725-5749. 

2. Joharapurkar, A. A.; Pandya,V. B. Prolyl Hydroxylase Inhibitors: A Breakthrough in the Therapy of Anemia Associated with Chronic Diseases. J.Med. Chem. 2018, 61 (16), 6964-6982. 

3. Rabinowitz, M. H., Inhibition of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase domain oxygen sensors: tricking the body into mounting orchestrated survival and repair responses. J. Med. Chem. 2013, 56 (23), 9369-402; 

4. Chen, N., Hao, C., Liu, B. C., et al. Roxadustat Treatmentfor Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. N. Engl. J. Med. 2019, 381 (11), 1011-1022. 

5. Chen, N., Hao, C., Peng, X., et al. Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. N. Engl. J Med. 2019, 381 (11), 1001-1010. 

6. 药渡数据：https://data.pharmacodia.com 

7. Wu, Y., Wang, N., et al. Small-molecule inhibitors of HIF-PHD2: a valid strategy to renal anemia treatment in clinical therapy. Med. Chem. Co妹妹un. 2016,7 (7), 1271-1284. 

8. Ogoshi, Y., Matsui, T., Mitani, I., et al. Discovery of JTZ-951: A HIF Prolyl Hydroxylase Inhibitor for the Treatment of Renal Anemia. ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8 (12), 1320-1325. 

9. 张晓进，尤启冬，雷永华等，炔基吡啶类脯氨酰羟化酶胁制剂、其制备法子和医药用途。CN105130888A 

10. 左应林，王晓军，张俊秀等，脯氨酰羟化酶克服剂及其用处。CN108069957A 

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