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乙肝药物发现

来源: | 2021-01-12 11:07:29 | 人气:

导读:去年末,中国台湾高雄医科大学医学研究所等研究人员介绍,慢性乙肝患者中最为常见的核心蛋白(HBc)变异是突变株97L,在HBc氨基酸97处从异亮氨酸或苯丙氨酸变为亮氨酸(L)。研究人员介绍

去年末,中国台湾高雄医科大学医学研究所等研究人员介绍,慢性乙肝患者中最为常见的核心蛋白(HBc)变异是突变株97L,在HBc氨基酸97处从异亮氨酸或苯丙氨酸变为亮氨酸(L)。研究人员介绍在小鼠实验中证实,肝内HBVDNA的持续存在与HBV基因组成熟度调控的病毒分泌有关。研究人员认为,乙肝病毒分泌可能是抗病毒药物的靶点。

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乙肝药物发现,科研人员揭示,HBV分泌可能是新靶点

在2020年12月30日的Cells杂志上,中国台湾高雄医科大学医学研究所、中国台湾中研院生物医学研究所、Chimera Bioscience公司、美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院微生物学系研究人员共同完成并发表了上述结论。研究人员表示,乙肝病毒研究领域的一个方向是,野生型HBV主要分泌含有成熟双链DNA基因组的病毒粒子。不成熟的基因组,包含单链RNA或DNA,在达到基因组成熟之前,不能得到有效分泌。

有趣的是,HBc变体97L在乙肝病毒粒子分泌方面并不遵循这一原则。相反,它表现出了不成熟的分泌表型,优先分泌含有不成熟基因组的病毒粒子。在不同的自然发生的HBc变体中,也观察到病毒粒子分泌的其他异常行为。病毒粒子的形态发生,必须涉及HBc、包膜蛋白(HBsAg)和宿主因子之间的相互作用,比如转运所需的内体分类复合物的成分。

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而不成熟的分泌可以被代偿性突变所抵消,代偿性突变发生在HBc或HBsAg的其他部位。基于以上发现,研究人员得出结论:乙肝病毒分泌或将是开发抗病毒药物的靶点。研究人员通过多种方法,解剖了这种不成熟分泌表型的突变株97L,包括顺反基因互补试验和水动力给药小鼠模型实验。结果表明,HBV核心或包膜代偿性突变,可消除突变株97L的未成熟分泌。

在时间过程实验中病毒分泌的动力学分析中,野生型HBV和突变株97L,在未成熟或成熟基因组的释放上,并无显著差异。研究人员使用流体动力学小鼠模型研究时,观察到突变型I 97L的HBVDNA快速下降,以及突变型P130T的HBVDNA的体内持久性与基因组过度成熟之间的相关性。研究人员设问,这些在老鼠身上所得到的结果,可以推广到人类病人身上吗?

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众所周知,血清HBV-DNA水平是乙肝表面抗原、HBV-DNA和乙肝表面抗原自发血清清除的主要预测因子。所以,在纵向的随访研究中,预测含有HBC97L突变的慢性携带者的自发清除率较高是合理的。事实上,在一项针对慢性乙肝患者的小型队列研究中,核心突变 97L似乎有助于预测HBVDNA持续低水平、ALT正常和HBsAg清除率。

慢性感染晚期的乙肝表面抗原定量监测,可以帮助全球肝病领域医学家更好地了解和管理乙肝e抗原阴性的慢性携带者。研究人员认为,这里很容易推测突变 I97L可能与乙肝表面抗原定量结合使用,以获得更高的功能性治愈(乙肝表面抗原丢失)预测能力。此外,虽然NUC治疗可以把血清HBV-DNA抑制到无法检测的水平,但需要持续终生的NUC治疗,来防止HBV复发。

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因此,研究人员表示,比较有无 I97L或P130T突变的慢性e抗原阴性患者有限或无限期的终生使用NUC治疗的疗效,将是一个有趣的问题。另有一个待解决问题是,通过体内或体外感染实验,这些突变株97L的未成熟病毒粒子是否具有传染性。突变株97L分泌的病毒粒子,包含几乎相等数量的成熟和不成熟基因组。通过密度梯度超速离心,我们无法分离未成熟病毒和成熟病毒。

小番健康结语:总体来看,在2020年12月30日的Cells上,中国台湾高雄医科大学医学研究所等研究人员介绍了,这些HBV变异为研究病毒释放机制提供了一个有用的研究工具,并在不久的将来可以作为药物发现的靶点。突变株97L,也很可能预测慢性乙肝患者的NUC治疗效果或血清HBVDNA和HBsAg的自发清除率(研究人员:Chiaho Shih 、Szu Yao Wu、Shu Fan Chou、Ta Tung Thomas Yuan)。


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