今朝，制药行业对付注射用水（Water for Injection，WFI）较为普遍接受的微生物限度是10 CFU/100 ml，理论上，在药典注射用水的进行历史上，这并不始终是WFI的限度。使用10 CFU/100 ml制约可能早于对水零碎中生物膜的认识，况且跟着年光的推移而发展。
在USP XXI(1985)中，USP的根蒂根基信息章节"药物用途水"<1231>中增进了"成份水的微生物管教动作指南"一节，个中纯化水的与打针用水的"可接受的总微生物数量"划分为100CFU/ml和50CFU/ml。该一小部分也第一次显现，第61章中的USP微生物限度测试不是专程设计用以测试药典水的，而且每家公司都理应开收回相符的药典水测试顺序，这一说法今朝仿照照旧精确。
然而，值得当心的是，在USP的材料专论中指定的1000如下的所有章节但凡胁迫性的，而1000以上的所有章节但凡指南和非逼迫性的。这使得这些在<1231>中发现的微生物数值与秘要仅仅是建议性的。纯化水或注射用水的USP专论从没有在专题文本中列出这样的微生物限度数值，而且这是有指标的。
在1985年USP订正版夙昔，全部USP对<1231>的修订一直不有说起建议的微生物水平，固然大篇幅夸张了对微生物与热原控制的需求。有趣的是，在USP XXII(1990)与USP23(1995)这两个USP修订版本中，第<1231>章载有在"步履指南"中的相抗衡节，此中说起了同样的对于纯化水的100 CFU/ml的基本原则，但没有提及对于打针用水的尺度，只需类似的对所需微生物和内毒素牵制的普通提防措施。直到USP23的增补5(1996年11月15日正式公布)，当出书了对<1231>的宏壮修订时，才将现在熟悉的10 CFU/100 ml倡导为"一样平常以为切当的动作限度"。
然而，这不是USP第一次使用此微生物数值，它曾出现在食品与药物图谋局(FDA)的"高纯度水细碎检测指南Guide to Inspections of High Purity Water Systems"(FDA，1993)中，其中10 CFU/100 ml被称为"注射用水的可接受动作极限"。在谁人时分，这份指南相识指出，这个水准并非通过/战败的体会尺度，而是对产品组成影响的任何偏离紧要被调查。
在1976年的这个年华畴前，FDA写下被称作"LVP GMP"的文件作为联邦法典21 CFR 212(Federal Register，1976)的内容，并试图经过国会同意。这些拟议的规定中提到了10 CFU/100 ml的限定。为了避免互助敌手，很多企业开端采用这项拟议法律提出的许多详细规则，以期望其最终成为司法。但作为司法文本与具体申请，严厉上说它在得多方面具备缺陷和差异理，制药业强烈反对此法令中的不少演讲和制约。拟议的"LVP CGMPs"最终被FDA彻底撤回，而第212一小部分大节然后被从头分派到无关的司法中。然而，初期采用CGMPs第212一部分中某些要求的使用者们现在将个中一些未被采取的申请作为企业内控指标。个中存活至今仍较驰誉的是10 CFU/100 ml的"WFI限度"(非步履限度)和继续时间超过24小时的冷WFI的"24小时倾倒规则" (大要是因为能认识到在该年光段内进行的微生物污染的风险)，以及对WFI零碎的采样冀望：对琐细进行平日采样与每一个采样点频次不低于每周采样。因而，固然这21项CFR 212申请从未宣告为法令，但它们以现行监管预期或cGMP(绝对于具有司法拘束力的CGMP)的内容成为存活至今的思空见贯行业惯例。
从当初起，多年来唯一几次短暂终了，10 CFU/100 ml的数字至今普遍地被全数药典用作WFI的"步履水准"或"步履限定"。只有在欧洲药典中，其WFI专论中的这一数字被称为"恰当的步履限度"。其他药典(席卷美国药典)在其各自的非逼迫性新闻章节中提到这一数字作为一个步履限度，从药典的角度提出首倡。
然而，无论何时数字与测试法子被染指专论，岂论其称谓或命名，他们都是借助药典的裁判和经过/失败的标准(勒迫措施与在诉讼中的具有法令羁绊力的限制)。在1993年，美国当局对阵巴尔试验室的法院裁决发现了OOS查询拜访(横跨尺度调查)的概念，这波及了产品影响调查与履行室孕育发生规范短处时所需的决议计划。当FDA发布了"行业指导意见：查询拜访药品生产OOS测试事实"时，OOS调查观点在1998年由此成为官方查询拜访观念。
OOS调查仅适用于通过/失利标准的瑕疵(OOS的"S")。然而相反地是，"行动限度"（也可称作为"纠偏限度"）是一种进程控制术语，旨在运用于历程监控数据，以检测历程什么时辰偏离畸形把持参数或局限。一个步履限度与一个历程有关，而不是一个产品。进程控制措施在报警限度与行动限度方面的最大的用途是在历程纯粹取得牵制并影响使用水夙昔发现异常进程趋势,比方水琐细中的微生物水平。正确配置之后，报警和步履限度可在水达到不适合使用的极限、即其经过/失败尺度打败仗此前触发反响，以使诸如水琐细之类的过程重回牵制之下。
因而，报警与行动限度应存心设定在远低于预定水的经由历程/失败规范的水平。跨越行动限度(但不是尺度)的确紧要进行查询拜访以找出并更正起因，但由于还没有高出规范而不会影响产品,水仍适合使用。一旦凌驾标准，就需求进行OOS查询拜访(其中包孕对产品的影响)。
出产商面临的顺境是，遵照FDA和其他开释机构，对于一个WFI样品，超过此10 CFU/100 ml的数值就紧要OOS查询拜访(请记住，"S"透露表现规范)。因而，无论企业将其喻为步履限度，步履限定或标准，拘留机构认为微生物计数在10 CFU/100 ml及以上是OOS,换句话说，尺度未达到。假设查询拜访不克不及明确证明弱点是由试验室引起的或抽样误差，则瑕疵必须被疏解为实际的规范缺点，而且该水不适合在GMP产品中使用，即使它曾经被用于那些产品(这黑白常有可能的，假如使用常规的长时间培养测试的话)。
这种默许的法规疏解尤为垂青用户指定的过程管制措施触发的实用性，测试实践的微生物牵制以及产业用水实践的卫生素质(必须纯粹复制从水琐屑采样与使用点时所用的异样的材料与举措)。因而无论love与否，跨越10 CFU/100 ml也曾演酿成尺度打败仗的一种说法，可能导致产品被拒绝，从新加工乃至派遣。
继续把10 CFU/100 ml称作WFI的步履限度将否认其作为进程管束工具的价值。越过时，在尺度失利畴昔牵制过程也曾太晚了，这是规范！正因为云云，在最新版本的USP <1231>(正式呈现在2016年12月1日的USP 39-增补2)中，不再差错地将这10 CFU/100 ml的数字作为一个步履限度。本文认为警悟和步履限度理当基于水琐屑数据趋势，以拯救用户识别何时水细碎可能"流落"失控，以就可以在其逾越水的使用尺度之前从头带回管教中。需进一步指出的是，用户应依据本人的水使用状况为自身竖立微生物规范，然而对于WFI，尺度不应该高于10 CFU/100 ml。
参考文献：
1. 国度药品食物监督经管局，药品生产品格筹划规范（2010年修订），2010
2. 国度药典委员会，中华民众共和国药典2015年版，中国医药科技出版社，2015
3. European Pharmacopoeia 9th，2016
4. U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017
5. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012
6. FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993
7. 国度食物药品监督用意局药品认证希图焦点，中国医药科技出书社，GMP实施指南，2010
8. 化学财富出版社，制药用水系统，2016
9. 良好被动化生产实践指南（第五版）
