随着3D打印妙技的出现，医药行业即将迎来第四次家产反动。激进药店将通过多种渠道实现数字化转型，比如，药店利用3D打印机，完成远程医疗关照，并批改患者的药物医治方案。

在3D打印技术中，FDM（熔融沉积成型）是一种将热熔性的线状材料加热凝聚成形的法子。这一妙技可用于生产定制药物，它在制备特殊状态的药片、调控药物固体具备形式比例、制备复方药物制剂等方面具备显著优势。

动脉网编译了3D打印药物的关连研究呈报。本篇报告介绍了FDM技艺的最新搁浅，并探究了其面对的应战。只有制药行业和药店一起插手其中，才能将这项技术手段变为实践，完成效益最大化。制药公司可以大规模生产含有药物有用要素的打印质料，同时担保质量与安全性；而数字药店可以根据特定的处方，将打印材料转化为定制药物。

商用的3D打印机必须满足药品制剂的卫生申请，而且合适截留和专利珍惜的规定。尽管这一妙技的进行才适才起步，但3D打印药物仍无望成为制药局限有史以来最大的武艺飞跃，而且如果搁浅顺遂，这一目的很快就会完成。

3D打印制药：以默默成型的特性满足本色化的需求

跟着工业反动的进行，尤为是在软胶囊剂型涌现后，大规模流水线生产改良了药物治疗方式。接下来，尽管出现了现代化的工业设施，生产质量也得到了进步，但制药的根抵流程并没有扭转。

在过去的几十年里，3D打印技艺改变了人类生涯的方方面面，成为第四次工业反动的需求标记之一。频年来，该技艺在药物制剂局限也显现出了运用后劲。因而，世界各地的专家指出，颠末两个世纪的进行，制药畛域终于无机遇实现宏大的技术奔驰。

与激进办法相比，3D打印技能在药物制作方面具有怪异上风，因为它冷静成型的特性能满足差别患者赋性化的需求，为他们制备非凡状态的药片、调控药物固体存在形式比例和释放特性、配制特定剂量的药物。另外，在口腔、皮肤和植入式给药方面，3D打印机可以施舍生产复杂粗拙的给药摆设。

然则，要将3D打印技艺运用于大规模的药物生产其实不易。针对这一标题，FDM打印机可能不是最佳的解决方案。其启事在于多个方面，例如，压片机的速度是打印机的60倍。是以，3D打印机也没法抵达工业压片机的速度，但它们必定有助于解决今朝疗法具有的题目，通过补充或接替传统的药物生产方式，满足药物治疗的共性化需求。

另外一方面，对于药店来讲，3D打印和手动把持的速度差异可能不有那么大。3D打印机可以联接多个终端，同时进行多个任务，以加速整体进程。今朝，为满足患者的小我需求，激进药店采用的手动把持流程仍与数百年前相似。例如，他们没法控制药物的释放特性，定制特定的剂型，生产的药物也无法到达药典所规则的质量尺度，从而危及患者的平安。

3D打印进程的被动化，十分是FDM武艺的高粗略度，都使药品打印进程越发安然。它还可以预防劣质产品的出现，改善个性化药物的质量。

FDM是一种3D打印妙技，常用于制造给药摆设。缘由在于打印机的本钱较低，打印的高准确度能包管药质量量，以及热熔挤出技艺早在十年前就使用于制药范畴。

FDM 3D打印机的原理如下：线状的原材料经由过程加热的挤出头具名处受热变软，定向地落在平台上的XY平面，冷却成型。在打印好一层原料后，总计机牵制打印机的平台沿Z轴降落（或挤出头具名沿Z轴回升），挤出头开始在上一层之上继续打印，如斯来回直至构成一个三维产品。FDM经常使用的线状打印材料为可生物降解的固态聚合物线材。

只要制药公司和药店一同插手，解决研究过程中碰到的标题问题，才能让3D打印产品真正进入市场，实现效益最大化。FDM 3D打印机随身带方便，把持相对容易，实用于混于复方的药房。另外一方面，制药公司可以利用热熔挤出法，大规模生产含有药物有用因素的打印原料。这些两端产品最终转化成赋性化药物，供药店使用。

另外,3D打印特点化药物可以解决短途医疗面对的问题(图1)。作为医疗领域的将来发展趋势，远程医疗为今世医学的使用供应了更狭小的进行空间。它充足阐扬了大病院或专科医疗中心的医疗妙技和医疗设备优势，使大夫能够对医疗条件较差地区的患者进行远距离的诊断和治疗。而3D打印技能可以根据捏造处方打印药物，让传统药店实现数字化转型。

尽管3D打印武艺在医药畛域进行迅速，首款利用3D打印手艺制备的药物产品——SPRITAM?(左乙拉西坦)已经上市，但仍有一些武艺和监管上的标题问题需要解决。

（图1：有数字药房参加的远程医疗）

FDM武艺的多功能性：打印给药装置

最近公布的一篇科学报告称，FDM 3D打印机可以制作多种差距的给药装置。在SciFinder中输出“3D打印”、“FDM”与“药物”等搜寻词，会缔造从2014年到2018年，共有54篇关系论文宣布，这剖明了该技术手段的使用后劲(图2)。

（图2：在SciFinder数据库中，从2014年至2018年，共有54篇对于利用FDM手艺打印给药摆设的钻研论文。）

大多半报告是对付口服剂型的研讨，此中片剂占最大比例(63%)，其次是胶囊(11%)。在全数上市的药物中，口服药物占40%以上。能够管束打印变量，是3D打印药物的一个优势。

而FDM手艺可以根据患者的本色化需求，准确配制不合的药物。比喻，利用3D打印制备个别化剂量的华法林钠片，以及通过打印定制的吗丁啉，增加药物在胃中停留的时日，从而削减服用片剂的频次。另外，在打印历程中，可以异化不同的聚合物，从而得到含多种药物成分的药品。比如，在打印多效药物“polypill”时，加入酚咖片的有效药物因素，终极可以休养药物的释放特性。

通过3D打印制备不凡形态的药片，可以有用前进患者的允从性。相关试验表述，患者愿意测验考试一致形态的药片，如甜甜圈形态(圆环)。糖果形状的药物可以提高幼儿对于口服制剂的遭受水准，而加入其他的聚合物可以救命掩盖药物有效要素的苦味。管束药片的形状也有助于调理药物的释放特性，由于释放特性与药片的表面积和体积有关。

（图3：通过FDM 3D打印机制备的特殊外形药片）

另外一方面，利用3D打印技能制备的胶囊具有更好的药物治疗的效果。钻研职员设计了多层片（两种药物层层相接）与两类双囊片，每种片剂含两种差别的药物成份，而且分高、低两种载药量。

实验下场表明，两种因素在药片中自力分层，不有互相掺杂的气象。多层片中药物的释放与两种药物零丁的释放相似，载药量较高的片剂释放略快，双囊片中外侧部份的药片释放完后，内层有部分的药片才会释放。这意味着利用FDM技艺，可以产多组分药物，通过窜改形状等方式来调控药物迟钝/缓释特性。

其他利用FDM技能打印的制剂包含口腔膜剂与防护牙托。例如，阿立哌唑口腔膜剂通过多孔聚合物基质放慢了药物的融化速度；新型的赋性化给药摆设，形态像防护牙托，其中含有丙酸氯倍他索，用于治疗口腔炎症。

其它，利用3D技能还可以打印用于皮肤给药的粘合剂。比方，聚乳酸微针摆设能够穿透猪的皮肤，并通报一种模型药物。

在对付利用FDM技能打印给药摆设的研究中，阴道环与植入剂离别占2%与7%(图2)。譬如，黄体酮阴道环的外表积或体积一致，会篡改药物的释放速度；聚乳酸皮下植入剂可以持续释放双硫仑；含有吲哚美辛的乙烯-醋酸乙烯酯子宫内避孕器也已设计进去。

在图2中，其他烦复的给药体系占6%的比例。例如,利用3D打印出的装置，可以使核黄素片在胃酸中停留较长期,进步药物吸收率,并确保药物的继续释放。双囊片可以离散两种药物(利福平与异烟肼)，用于治疗结核病。

是以，通过3D打印武艺，咱们可以产多组分药物，并通过篡改其外形和组织来调控药物的释放特性。但是，诚然已经也有干系的试验和呈文，但对于这一课题的研究并不单方面。医治眼疾的载药隐形眼镜、治疗真菌感染的聚合钉状物、医治秃顶的给药头戴装置，这些凡是有待测试的新型设备。

FDM技术的适用性：药品生产

正如后面所提到的，与决议性激光烧结、粉末床等3D打印技术比拟，在打印给药装置方面，FDM是目前研讨最多的技能。因为FDM打印机本钱较低，操纵利便，打印精度高，重现性好。MakerBot(美国)、Multirap M420(德国)与Prusa i3(捷克)是几项研讨中用到的打印机品牌，它们的历程变量，好比温度、速度、添补率等，均与药品生产变量有关。

尽管如此，对于此类制剂的应用，当前尚无一种可行的贸易形式。迩来的一项研讨指出，为了满足药品生产的需要，制药公司必须对商用机器进行大量的改造。

（图4：FDM 3D打印机）

在图4中，a处的线轴带有加热融化后的载药线状原料，它通过导管毗连到打印机上，以后颠末齿轮细碎到达设备的喷头处。但偶然候，在打印过程中，线轴上的原资料不有失去很好的关爱，这可能招致线轴的穿插传染。

为认识决这一题目，钻研人员用一个关闭的隔层覆盖整个线轴，何况持续加热，以获得更好的打印成效。贮存线状材料的盒子可与3D打印机配套使用，防止材料受潮或受到尘土沾染。打印机外壳(图4 b)也应进行密封，以防止沾染物。

为了抵达GMP（良好生产规范）的尺度，全体与载药线状质料直接打仗的打印机部件，如喷头，都使用易于清洗的惰性材料制成。因而，不锈钢是最合适的质料。与热熔挤出机类似，要是要革除机器中的残留物，使用腌臜型聚合物可能比使用溶剂和化学产品（如水和胰子）的从命更高。其他，FDM打印机的机械部件，如机电（图4 f），也需要彻底封锁，以防止润滑油溢出。

FDM打印机的热处置会影响药物执著性，这一风险不容无视。事实上，在这类武艺的最先应用中，研讨职员曾经注意到了热敏药物的拘泥性标题问题。他们利用玻璃化变换温度较低的聚合物或增塑剂，来低沉喷头温度。因此，药物应用的一个重点在于，需要对加热器的温度进行更正确与敏感的牵制（图4 g）。温度太高可能篡改聚合物的粘弹性以及药物的释放特性，最终影响产品的顽强性。

另外一个行使上的题目在于喷头尺寸缺失锐敏（图4 d），由于商用线状资料的标准直径为1.75 妹妹。然则，在制药过程中，由于其具有粘弹性，多量的聚合物材料经过措置后，直径会不对抗。在这种状况下，就需要抉择带有可调喷头的打印机。

此外，带有多个喷头的FDM打印机可以进行批量打印，从而收缩制作岁月。乃至可以连接多个接口，在无需更换原原料的环境下继续打印。目前有一些符合以上需求的商用打印机，如Stacker S4（美国），这是一款能够同时进行四项任务的多喷头3D打印机。另外还有Rova3D（加拿大），它有0.2 妹妹、0.35 mm、0.5 mm、0.7 妹妹、1.0 mm直径的喷头，可以同时进行五项任务。

为了抬举 3D打印机的性能和被动化水平，技术手段职员需要使用与打印机配套的活塞或注射器，在打印机支架上填充含有药物要素的液体或半固体。例如，泊洛沙姆等热凝胶资料可以调节药物的释放特性。美国的Hyrel 3D公司就设计了一套含有一致打印机喷头的产品。将喷头装配到打印机上，就能对差异资料进行加工，例如，用于FDM线状资料的热喷嘴、用于糊料和树脂的冷热喷头以及用于液体与凝胶的冷喷嘴。

用来管制打印机的软件（图4 h）可以领受大夫的电子处方，并引荐最合适的打印条件。而手艺人员会根据原原料出产商的申请，供给其他更繁杂的信息，如喷嘴尺寸、平台温度、速度、层高和添补率等。相干职员经由培训，应具备操纵机器的材干。在设计产品形态时，应预先从数据库中进行决定，从而虚耗岁月。

生产一体化：制药公司与药店通力协作，美满家当链

目前，来自世界各地的几十个钻研小组正在快捷开发FDM 3D打印技能，用于制造差别的给药摆设。但是，考虑到已有的挤压技艺，只有制药公司与药店通力单干，组成互补生产链，才能开拓新市场，使这项手艺真正具有贸易可行性。

（图5：线状资料的工业生产和共性化药物的打印）

制药业：利用热熔挤出技术手段生产线状资料

利用热熔挤出（HME）技术可制成供3D打印的含药聚合物线材。整个生产历程首要有三步（图5）：起首，将全体相关物料虚浮夹杂，然后通过热熔挤出机加热挤出，最后，将该聚合物线材装入线轴中。这类两头产品理当进行密封包装，以防止蜕变，直到它被投递药房。

在开头阶段，生产原材料的制药公司应根据所选药物与所需的药物释放特性，来研发产品。此时，药物配方以及热熔挤出进程的设计都应遵循以下规则：质量源于设计。

比来几年来，研讨人员开始注意HME在药剂畛域的使用。通过对热学与流变学的钻研，他们确定了一致部件之间的相容性，以及对热熔挤出技术手段与3D打印的适用性。以后，研究人员对干系产品的刚强性进行试验，以确定其保质期。他们还器具有未必增溶特性（融化快慢、酸碱度等）的聚合物，来生产线状质料，以窜改药物的释放特性。

线状资料的直径对3D打印进程来讲至关须要。要是尺寸不合适，可能会导致挤出物堵塞或进料速率飞腾。一些吸湿性强的聚合物会招致直径增大，影响原原料顺遂通过打印机。此外，加热进程也会对直径造成影响，所以在某些状况下，需要将带有冷却系统的外部皮带轮连贯到挤出机。

特例的质量管教测试内容包罗尺寸、流变特性、拉伸强度、热举止与药物成份等。此外，使用消融装置或Franz扩散池来评估药物的释放特性。

数字药房：利用FDM武艺打印赋性化药物

当前，一些药店曾经设备了必要的根基设施，来制造3D打印的给药装置。事实上，FDM型3D打印机是最合适的，由于它不需要进行弘大的斡旋。在混于复方的药店里，制药设备可设置在固体与液体制备室的任务台上，因为它需要通电才能任务。

在控制室，通过一台或多台配备必要接口的总计机，打印机可以联网。大夫短途发送处方，经药房打算部门授权后，配药师会对其进行批改，然后送至可用的打印机进行打印。是以，通过购买打印机与干系软件，以及对职员进行培训，老例的药店可以变身为数字药房。

（图6：配备有FDM 3D打印机的数字药房）

制药历程主要分三步（图5）：首先，根据原资料制造商供应的静态和处方，手艺职员使用打印机软件配置关系参数，如加添率、速度、分辨率、温度等。其他，还需要从数据库入决意合适的给药装置状态。FDM型打印机必须与原材料的规格兼容，何等两端产品才能切合流程规范。

第二步搜罗线轴的连贯与打印任务。在打印过程中，为了抗御线轴的浪费和裸露，应抉择数量合适的原质料，并将其转移到较小的线轴上。而剩下的线状质料使用真空摆设进行密封。正如前文所提到的，FDM 3D打印机可以根据患者的特定需求，生产本性化药物。

在第三阶段，依照关系规定，技艺职员会对生产的给药装置进行包装，然后交给欢迎室的患者。在使用差别资料再次打印此前，必需对打印机进行清理。

除了决定具有调治感召的聚合物外，还可以通过斡旋打印参数（如填充率、填充形状或打印速度）来管教药物的释放特性。在剂型不变的环境下，可以决议不同的线状质料，以获取所需的构造。比喻，加拿大Mosaic Manufacturing公司推出了3D打印设备——Palette2，它可以根据需要确立的3D结构，将不同的线状资料组合在一起。

制品药的质量管教应与今朝固体制剂的质量管教相似，搜聚对平均质量与感官特色进行测试。由于3D打印过程的被动化程度高，生产要害少，工钱失误的风险较低，以是它能无效担保产品的保险性。对于给药装置的其他特性，如硬度、易碎性、药物成份和药物释放特性，可在试验过程中进行考证，大概根据列国扣留申请进行抽样调查。

相关研讨透露表现，配制药物的药房泛起失误，如称重不合错误，会导致患者中毒的情况，而3D打印技术可以很好地解决这一标题问题。其他，对于三维结构的质量控制，有以下几种剖析方式：一是使用可以分析成批产品的器械，例如近红外光谱法，在药物要素测定中，它的灵敏度可以与色谱法相等；以及太赫兹成像武艺，它可以在几毫秒内进行深度扫描，然后供给产品的微观构造新闻。这些新的分析办法可以有用担保3D打印药物的平安性。

专利顾惜与开释申请：前景绝望，但也需谨慎

在过去的几年里，医疗产品的3D打印获取了全全国的存眷，特别是颅骨植入物、人工膝关节和脊柱假体等定制产品。这些产品都依据现行的FDA法规进行销售。2017年，FDA发布了针对医疗制造商的3D打印草案指南，除此以外，当前还不有对付其他产品3D打印的拘留划定规矩。