7月12日，顶尖学术期刊《科学》在线刊登了知名学者张锋教授团队的一项最新研究：在短短2页论文里，科学家们介绍了基于CRISPR系统开发出的一种新型RNA编辑工具。它能以前所未有的方式，对RNA进行单碱基的编辑。

CRISPR系统自问世以来，彻底改变了人类对基因进行编辑和调控的方式。基于CRISPR系统，利用Cas9或Cas12蛋白，我们能成功对DNA进行编辑。而通过另一种叫做Cas13的蛋白，我们将这一系统的应用范围扩大到了RNA。

这些工具在生物医药领域掀起了巨大的波澜，RNA编辑工具更是人们关注的焦点。这是因为通过靶向RNA，我们可以在致病蛋白诞生之前就将其消弭于无形。而且特定的RNA在体内存在的时间相对较短，相比通过编辑DNA来永久改变基因组，其安全性也有不言而喻的优势。

▲一步简单反应，就能将腺嘌呤转为与鸟嘌呤类似的肌苷（图片来源：参考资料[3]）

作为CRISPR领域的先驱之一，张锋教授团队在过去开发了不少靶向RNA的工具。其中，基于靶向RNA的CRISPR/Cas13系统，他们曾在2017年带来了一款名为“REPAIR”的系统，它能特异性地将RNA上的腺嘌呤（A）转化为与鸟嘌呤（G）结构类似的肌苷（I）。药明康德内容团队也在先前报道中指出，“在细胞看来，肌苷与鸟嘌呤别无二致，因此就能按鸟嘌呤处理”，改变RNA的序列，从而“修复”最终产生的蛋白质。

从机理上看，REPAIR系统的关键是一种叫做ADAR2的酶，它负责把RNA中的A转化为I。在这个基础之上，张锋教授团队通过酶进化的方法，使ADAR2酶具有了全新的功能——它能够将胞嘧啶（C）转化为尿嘧啶（U）。与此同时，它原先将A转化为I的功能依旧得到了保留。随后，研究人员们进一步对其进行了优化，减少其脱靶效应。

▲这套新型RNA编辑系统的机理（图片来源：参考资料[1]）

《科学》论文的摘要指出，这一改变将“能够靶向的RNA致病突变翻了个番！” 科学家们也给这个升级换代后的系统起了个全新的名字：“用于C向U特异变化的RNA编辑系统”，缩写为RESCUE（RNA Editing for Specific C to U Exchange）。

“为了治疗导致疾病的多种不同遗传变异，我们需要一系列精准技术以供选择，”张锋教授说道：“通过开发这种全新的酶，并将其与CRISPR系统的可编程性与精准性进行整合，我们能填补工具箱中的一个巨大空缺。”

为了测试RESCUE的潜力，研究团队进一步在人类细胞中对多个关键RNA进行了编辑。其中第一个RNA编码的是β-catenin蛋白，它对细胞的生长起到了关键作用。研究人员们表明，通过对RNA的精准编辑，他们能直接激活β-catenin蛋白，促进细胞生长。

▲这套系统成功激活了β-catenin蛋白（图片来源：参考资料[1]）

研究人员们指出，如果使用的是传统的DNA编辑手段，β-catenin蛋白就会被永久激活，导致细胞不受控的生长，甚至是癌症。但利用RESCUE系统编辑RNA，只会促进短期的细胞生长。它可以被用来促进伤口愈合，而不会引起不可控的副作用。

张锋教授团队同样用RESCUE系统对编码APOE4的RNA进行了编辑。APOE4与阿尔茨海默病有关，是疾病的风险因子。有趣的是，另一种和它很接近的蛋白APOE2却相对比较无害，而两者仅有非常微小的区别。通过RESCUE系统，他们成功地将APOE4 RNA分子中的2个字母从C变成了U，将风险因子转变成了无害蛋白！

基于这些发现，研究人员们在论文最后指出，这套新型系统能拓展RNA的编辑工具库，带来全新的应用。而为了加速这一技术在临床上的应用，张锋教授课题组决定将该工具向学术界进行分享。任何从事基础研究的科学家，都可以免费使用。

我们感谢科学家们的慷慨情怀，也期待在这一技术的助力下，更多创新疗法能够问世，造福全球病患！

参考资料：

[1] Omar O. Abudayyeh et al., (2019), A cytosine deaminase for programmable single-base RNA editing, Science, DOI: 10.1126/science.aax7063

[2] New CRISPR platform expands RNA editing capabilities, Retrieved July 11, 2019, from http://news.mit.edu/2019/new-crispr-platform-expands-rna-editing-capabilities-0711

[3] David B. T. Cox et al., (2019), RNA editing with CRISPR-Cas13, Science, DOI: 10.1126/science.aaq0180