2019年ASCO, WCLC, ESMO中，安进先后更新KRAS G12C抑制剂AMG 510临床数据，打破了KRAS不可成药的魔咒，安进、辉瑞、BI等先后入局，KRAS G12C, KRAS G12D抑制剂一时成为炙手可热的研发项目。
KRAS是一个超百亿美元的全新市场，流行病学显示[1-3]13%肺癌患者，3%结直肠癌患者，1 -3 %其他实体瘤患者中存在KRAS G12C突变；另外，KRAS抑制剂与PD-1 单抗，SHP2抑制剂，Pan-EGFR TKI具有潜在的联用潜力，这也是未来值得关注的开发方向！
文章将会首先介绍RAS与KRAS，紧接是KRAS潜在市场，最后笔者将会介绍目前全球和中国KRAS开发现状。
一．RAS与KRAS简介
数据来源：Mirati Therapeutics
RAS蛋白是由RAS基因表达的产物，指一类紧密相关的，由189个氨基酸组成的单体球蛋白，其分子量为21KDa，RAS是调控细胞增殖、分化和生长的关键基因，RAS家族中，KRAS，HRAS，NRAS最为常见。
Schematic of the Four Human RAS Proteins[4]
K-ras突变常见于NSCLC, 结直肠癌，胰腺癌中 [5]
Note: Data obtained from the Sanger Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, at http://sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/ Values presented as the total percentage of clinical samples analyzed (n shown within parentheses) for that particular tumor type. Boldface corresponds to tumors presenting significantly high rates (>10) of mutation in ras genes. ALL = acute lymphoblastic leukemia; AML = acute myelogenous leukemia; CML = chronic myeloid leukemia; CMML = chronic myelomonocytic leukemia; JMML = juvenile myelomonocytic myeloid leukemia; N/A = not available.
KRAS G12 占KRAS突变多半
KRAS Residues with Higher Mutational Frequency in Cancer [4]
KRAS 突变常见于12号甘氨酸(G12)，13号甘氨酸(G13)和61号谷氨酰胺(Q61)残基上，其中G12突变占到83％。KRAS G12突变中，KRAS G12C最为常见。
KRAS - GTP亲和力pM级别：成药性极差
KRAS的异常激活导致细胞不停的生长和分化，最终产生肿瘤，但是由于KRAS - GTP亲和力pM级别，因此，关闭KRAS激活异常困难，12位突变为Cysteine，这使得共价抑制剂开发成为可能性！
来源：Mirati Therapeutics
二．KRAS揭开超百亿美元市场
来源：Mirati Therapeutics
KRAS G12C & KRAS G12D
来源：Mirati Therapeutics
KRAS G12C市场规模
来源：Mirati Therapeutics
Kras突变是一个普遍的驱动基因突变，常见于实体瘤如胰腺癌、肺癌、结直肠癌，这是一个巨大的市场，KRAS G12C & KRAS G12D将是一个约超100亿美元的市场。
三．KRAS G12C抑制剂关键临床进展
如上文，KRAS G12C突变是肺癌患者一个常见驱动基因突变，KRAS G12C抑制剂是一个主流开发方向，如安进AMG 510，Array BioPharma/ Mirati Therapeutics的MRTX849，Araxes Pharma的ARS-3248等等。目前，AMG 510进度领先，是一个潜在的first-in-class，2019年 ASCO, WCLC, ESMO安进先后更新临床数据！
EMSO 2019最新数据：AMG 510可使耐药NSCLC患者ORR达到48%！
患者baseline
NCT03600883招募患者76例，NSCLC 34, CRC 36, 其他癌症患者6，患者均为经治耐药患者，先前已接受系统治疗药物的中位数为4。
来源：Amgen
关键数据：NSCLC患者ORR 48%, CRC患者ORR 3%
数据来源：Amgen|NCT03600883, aEvaluation of response is based on modified RECIST 1.1 criteria. bPR or SD at week 6. cAppendiceal cancer. dAppendiceal cancer. eThe tumor type of this patient was recorded as small-cell lung cancer (other tumor types) by the data cutoff, and the participating site updated the tumor type to NSCLC after cutoff. Evaluable patients = patients who had the first 6-week scan or early PD; NSCLC = non-small-cell lung cancer; CRC = colorectal cancer;PR = partial response; SD = stable disease; PD = progressive disease
AMG 510未来关注点：
NCT03600883早期数据显示药物具有良好的安全性，持续关注其2期部分的临床数据更新；
2019Q4启动AMG 510 + Anti-PD-1联合疗法临床试验，适应症NSCLC, CRC；
2019Q4启动AMG 510 + MEK抑制剂联合疗法临床试验，适应症实体瘤。
四．全球KRAS研发动态：小分子抑制剂将成热门
全球动态：AMG 510领先
KRAS小分子抑制剂pipeline
*笔者推测
目前来讲，KRAS研发有几个大的方向，即：
小分子抑制剂，常见靶点KRAS G12C, KRAS G12D;
靶向SOS1的抑制剂，阻断SOS1: KRAS可使KRAS失活，因此通过抑制SOS1: KRAS可间接阻断KRAS的异常激活；
核酸药物，细胞疗法，CRISPR，靶蛋白降解新兴技术，旨在抑制KRAS通路异常激活；
当然，KRAS G12C抑制剂是目前看最有前景的开发方向，安进AMG 510早期临床数据显示其具有良好的安全性，同时药物在耐药的非小细胞肺癌患者中显示良好应答！
中国动态：2020年预计会有第一个IND
最后，笔者提示读者关注中国KRAS小分子抑制剂的开发，这是一个紧跟国际的良好的机遇，就笔者专利查询的结果看，有3个小分子药物，申请人分别为微境生物医药科技（上海）有限公司，药明康德子公司南京明德新药研发股份有限公司，上海交通大学，未来产品的注册申报进展值得关注！
除了，KRAS G12C & KRAS G12D小分子抑制剂这一主要开发方向外，值得注意的是KRAS抑制剂与PD-1单抗，SHP2抑制剂，Pan-EGFR TKI具有潜在的联用潜力，这也是未来值得关注的一个点。
