时光荏苒，岁月如梭，一眨眼，2019年就剩下最后两个多月的时间了，各大药企集中在年底冲刺。近日，恒瑞、海思科、信达、百济神州、正大天晴、华大吉诺因等多个国产1类新药向NMPA提交临床申请并获受理。这些1类新药覆盖包括TIGIT、TIM-3、FAK、PD-L1等多个热门靶点，涉及自身免疫疾病、肿瘤及NASH等多个治疗领域。
其中，多个新药为首次且同靶点首次申报临床试验。比如，信达生物的IBI939就是国内首个申报临床的TIGIT抗体，圣和药业的SH2442（贝诺司他）也是国内首家申报临床的ACC小分子抑制剂，华大吉诺因和深圳吉诺因共同研发的靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液也是国内首家申报临床的肿瘤新抗原治疗药物等等，可以说此次申报临床试验的1类新药群英荟萃，含金量十足。
（资料来源：CDE）
1、Hemay005
Hemay005是由合美医药研发的1类新药，属于新型PDE4抑制剂，获得"国家十三五重大新药创制"科技重大专项课题支持，目前在研适应症为银屑病。
PDE4（Phosphodiesterase type 4，磷酸二酯酶4）是一种可以降解磷酸二酯键的酶，属于PDE家族，对细胞内cAMP浓度及其下游信号传导具有重要的调控作用，主要分布在各种炎症细胞内。PDE4抑制剂研究多集中于哮喘、关节炎、COPD以及自身免疫性疾病等方面。
目前，全球上市的PDE4抑制剂主要有阿斯利康的Roflumilast（罗氟司特，商品名：Daliresp/Daxas）、Celgene的Apremilast（阿普司特，商品名：Otezla）以及辉瑞的Crisaborole（克立硼罗，商品名：Eucrisa）。其中，Roflumilast主要用于降低慢阻肺（COPD）的恶化，Crisaborole用于治疗轻度至中度特异性皮炎。而Apremilast用于治疗银屑病，年销售额破10亿美元。
据西南证券研究报告指出，未来国内银屑病市场超过30亿元。关于银屑病药物的详细信息请阅读笔者之前写的文章"30亿银屑病市场竞争白热化！强生重磅银屑病药guselkumab国内申报上市"。
2、HSK21542
HSK21542为外周kappa阿片受体的选择性激动剂，具有强效且长效的镇痛作用。临床前研究表明，该产品不易透过血脑屏障，在发挥外周镇痛的同时，能避免中枢阿片类药物相关副作用，如成瘾、致幻、呼吸抑制等。
据米内网数据，近几年来神经性止痛药在中国公立医疗机构化学药终端的销售额显著提高，年增长率均保持在2位数。2018年实现销售收入162.17亿元，同比增长15.89%，其中阿片类止痛药占据了69.97%的市场份额。从药企排名看，2018年中国公立医疗机构终端止痛药TOP20厂家中，扬子江药业以35.49%的市场份额遥遥领先，其生产销售的地佐辛注射液在2018年中国公立医疗机构终端的销售额接近60亿元。
3、SHR-1316
SHR-1316是恒瑞自主研发的PD-L1 单抗，从2017年开始已经多次提交临床申请，有多项临床试验在开展。
（资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台）
目前国内尚无PD-L1单抗上市，但有CS1001等多个同类产品处于临床试验阶段。有业内人士预计，年底阿斯利康的Durvalumab（度伐鲁单抗）有望年底获批，成为国内首个上市的PD-L1单抗。关于PD-1/L1更多详细信息，请阅读"恒瑞PD-1单抗又有两个适应症报产获优先审评！一线治疗非鳞NSCLC疗效优异"。
4、IBI939
IBI939是由信达研发的国内首个TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIMdomains）抗体。TIGIT主要在T细胞和NK细胞表面表达，在激活和成熟过程中起重要作用。TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用与PD-1/PD-L1类似。多项临床前试验结果表明TIGIT抗体和PD-1/PD-L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。
5、SH2442片
SH2442（贝诺司他）是由南京圣和药业自主研发的一款乙酰辅酶A羧化酶（Acetyl CoA carboxylase，ACC）的小分子抑制剂，拟用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其引起的肝纤维化的治疗。圣和药业为国内首家申报该靶点创新药的药企。
贝诺司他，无论在体外酶和细胞水平，还是在临床前体内动物水平，都可以显著抑制肝 脏脂肪酸的合成，对NASH及其引起的肝纤维化疗效显著，并且毒副作用低，具有良好的成药前景。我国非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患病人数约为2000-4000万，目前全球还没有治疗NASH的药物上市，未被满足的临床需求巨大。
6、IN10018片
IN10018是勃林格殷格翰开发的一款FAK抑制剂，应世生物现在拥有该药的全球开发和商业化权利。FAK在许多对肿瘤发展至关重要的细胞功能如粘附、迁移、增殖和免疫逃逸中都起作用，FAK抑制剂可通过癌细胞或免疫介导作用来抑制肿瘤生长和转移。临床前研究表明，IN10018能显著提高化疗、放疗、靶向药物、以及免疫治疗的疗效，形成协同效应，克服耐药，有望成为诸多治疗药物的最佳联合治疗药物。
7、WBP3425注射液
WBP3425注射液是由无锡智康弘义生物研发的TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）抗体，拟用于实体瘤的治疗。该项目专利新型TIM-3抗体专利在2019年3月申请，10月份公开，发明人为聂思惟，郑勇，李竞，应该是药明生物开发。
TIM-3是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭，与CTLA-4，PD-1相同，TIM-3也是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一。TIM-3靶点为肿瘤免疫治疗的有效靶点，其表达与肿瘤的不良预后有关，且与PD-1的耐药有关。抗TIM-3单抗可与CTLA-4、PD-1和PD-L1抗体起到协同的作用，并且能够治疗PD-1和PD-L1耐药的患者。
目前该靶点在开发的企业有恒瑞医药的SHR-1702处于I期临床，百济神州的BGB-A425在海外跟PD-1抗体在联合处于I期临床，临床前的有复宏汉霖的HLX52，科伦药业的Kelun-A293、丽珠单抗也有该靶点在临床前开发。
2016年，Nature综述类子刊曾发表一篇题为《免疫疗法：再见PD-1，你好TIM-3》（Immunotherapy: PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello）的文章，让TIM-3这一靶点受到了更多人的关注。
8、泽布替尼胶囊
泽布替尼是百济神州开发的一款设计旨在最大化布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）占有率、最小化脱靶效应的在研BTK小分子抑制剂。根据百济神州公布的2019年Q2业绩，泽布替尼用于治疗R/R MCL患者的新药上市申请（NDA）以及用于治疗R/R CLL或SLL患者的NDA预计于2020年上半年在中国获批。
9、TQB3602胶囊
TQB3602是正大天晴自主研发的1类新药，该药是首次提交临床试验申请，笔者并未查到相关具体信息，有知道的读者欢迎留言交流。
10、GR1501注射液
GR1501是智翔金泰生物自主研发的IL-17A单抗，目前正在进行斑块状银屑病的Ⅰ期临床。
（资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台）
11、靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液
靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液是由华大吉诺因和深圳吉诺因生物科技共同研发的肿瘤新抗原治疗药物，是首个向NMPA提交临床试验申请并获得受理的基于肿瘤新生抗原的免疫治疗产品，也是华大吉诺因首个向NMPA提交临床试验申请的产品。
自2017年7月两篇关于新生抗原的Nature论文发表以来，基于新生抗原的肿瘤免疫治疗迅速成为国际上肿瘤治疗的新热点。肿瘤新抗原治疗药物是一种真正的个性化治疗方案。当正常细胞转变为癌细胞，以及癌细胞生长的过程中，细胞将发生一系列DNA突变。这些突变，一方面可以帮助肿瘤细胞获得生长优势或抗药性等优势。但同时，这些DNA突变也会导致癌细胞蛋白质的变化，这些变化会在肿瘤细胞表面上展示出来并且被T细胞识别及杀伤。这些突变的蛋白质片段被称为肿瘤新抗原，它们仅仅存在于肿瘤细胞中，是理想的药物及治疗靶点。每个患者身上的肿瘤出现的突变都不尽相同，通过深度测序寻找每个患者特有的突变，然后据此设计的个性化治疗方案，被称作肿瘤新生抗原治疗。
