今日，美国FDA宣布，批准Alnylam公司的RNAi疗法Givlaari（givosiran）上市，治疗成人急性肝卟啉症（acute hepatic porpyria，AHP）患者。这也是继Onpattro（patisiran）之后，第二款上市的RNAi新药。FDA的批准比预期的2020年2月提前了近3个月。
日前，Alnylam公司和The Medicines Company合作开发的inclisiran在降低“坏”胆固醇方面也获得了优异的疗效和安全性，有望在明年成为第三款上市的RNAi疗法，它将是首款治疗大众疾病的RNAi疗法。在经过了10多年的沉寂之后，RNAi新药研发终于开始结出累累硕果！
AHP是一
AHP是一种罕见的遗传疾病，患者由于肝脏中血红素生物合成途径中特定酶的缺失，导致具有神经毒性的血红素中间体氨基乙酰丙酸（ALA）与胆色素原（PBG）的积累。AHP患者大多数为女性，疾病发作时可能引起胸部、腹部、背部的严重疼痛，虚弱，呼吸衰竭等需要频繁住院治疗的症状，并且可能危及生命。在Givlaari获批之前，尚未有治疗这一疾病的获批疗法。
Givlaari是一款皮下注射的RNAi药物，它能够靶向降解编码ALAS1蛋白的mRNA。ALAS1是合成ALA和PBG的重要蛋白酶，每月接受Givlaari治疗能够显著持久地降低肝脏中ALAS1的水平，从而将具有神经毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范围。这款疗法曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和欧盟EMA授予的PRIME认定，同时获得了FDA和EMA授予的孤儿药资格，以及FDA授予的优先审评资格。
▲Givlaari的作用机制（图片来源：参考资料[3]）
这一批准是基于包含94名AHP患者的3期临床试验ENVISION的试验结果。在为期6个月的治疗期内，患者随机接受每月皮下注射Givlaari（2.5 mg/kg）或安慰剂。试验的主要终点是复合卟啉症发作率，即需要住院，接受急诊治疗或者静脉输注血红素治疗的疾病发作频率。试验结果表明，与安慰剂组相比，接受Givlaari治疗的患者疾病发作次数降低74%！
▲Givlaari在ENVISION临床试验中的详细疗效和安全性数据（图片来源：参考资料[2]）
“卟啉症发作可能导致严重疼痛、瘫痪、呼吸衰竭、癫痫以及精神状态的改变。这些疾病发作非常突然，而且可以导致永久神经损伤和死亡，”FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士说：“在今天的批准之前，已有的治疗选择只能为疾病发作带来的持续不断的疼痛提供部分缓解。今日批准的药物能够减少干扰患者生活的疾病发作数目。”
▲Alnylam公司未来2-3年中可能有多款RNAi疗法上市（图片来源：参考资料[2]）
除了已经获批的Onpattro和Givlaari以外，Alnylam的研发管线中，多款RNAi疗法也已经进入临床后期开发阶段。其中包括治疗血友病的fitusiran，即将递交监管申请的inclisiran，以及治疗1型原发性高草酸尿症的lumasiran。而且多家大型药企也通过与具有RNAi药物开发专长的公司进行合作，将RNAi这一创新治疗模式纳入新药研发布局。
自从对于RNAi的科学研究在2006年获得诺贝尔生理学或医学奖以来，利用RNAi机制开发创新疗法的征途经历了不少挫折。如今，RNAi新药研发领域终于迎来了自己的春天，我们期待这一创新机制能够为我们带来更多疗法，为广大患者造福。
参考资料:
[1] FDA approves first treatment for inherited rare disease. Retrieved November 20, 2019, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-inherited-rare-disease
[2] Conference Call to Discuss FDA Approval of GIVLAARI? (givosiran). Retrieved November 20, 2019, from http://investors.alnylam.com/static-files/158f8b78-78c2-4e45-aa3d-57a90a0c28a3
[3] Givosiran An Investigational RNAi Therapeutic for Acute Hepatic Porphyrias. Retrieved November 20, 2019, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2018/05/FINAL-GivosiranFactsheet_5.11.18.pdf
原标题：FDA提前批准第二款RNAi疗法上市，RNAi疗法的春天已经来临
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AHP是一种罕见的遗传疾病，患者由于肝脏中血红素生物合成途径中特定酶的缺失，导致具有神经毒性的血红素中间体氨基乙酰丙酸（ALA）与胆色素原（PBG）的积累。AHP患者大多数为女性，疾病发作时可能引起胸部、腹部、背部的严重疼痛，虚弱，呼吸衰竭等需要频繁住院治疗的症状，并且可能危及生命。在Givlaari获批之前，尚未有治疗这一疾病的获批疗法。
Givlaari是一款皮下注射的RNAi药物，它能够靶向降解编码ALAS1蛋白的mRNA。ALAS1是合成ALA和PBG的重要蛋白酶，每月接受Givlaari治疗能够显著持久地降低肝脏中ALAS1的水平，从而将具有神经毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范围。这款疗法曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和欧盟EMA授予的PRIME认定，同时获得了FDA和EMA授予的孤儿药资格，以及FDA授予的优先审评资格。
▲Givlaari的作用机制（图片来源：参考资料[3]）
这一批准是基于包含94名AHP患者的3期临床试验ENVISION的试验结果。在为期6个月的治疗期内，患者随机接受每月皮下注射Givlaari（2.5 mg/kg）或安慰剂。试验的主要终点是复合卟啉症发作率，即需要住院，接受急诊治疗或者静脉输注血红素治疗的疾病发作频率。试验结果表明，与安慰剂组相比，接受Givlaari治疗的患者疾病发作次数降低74%！
▲Givlaari在ENVISION临床试验中的详细疗效和安全性数据（图片来源：参考资料[2]）
“卟啉症发作可能导致严重疼痛、瘫痪、呼吸衰竭、癫痫以及精神状态的改变。这些疾病发作非常突然，而且可以导致永久神经损伤和死亡，”FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士说：“在今天的批准之前，已有的治疗选择只能为疾病发作带来的持续不断的疼痛提供部分缓解。今日批准的药物能够减少干扰患者生活的疾病发作数目。”
▲Alnylam公司未来2-3年中可能有多款RNAi疗法上市（图片来源：参考资料[2]）
除了已经获批的Onpattro和Givlaari以外，Alnylam的研发管线中，多款RNAi疗法也已经进入临床后期开发阶段。其中包括治疗血友病的fitusiran，即将递交监管申请的inclisiran，以及治疗1型原发性高草酸尿症的lumasiran。而且多家大型药企也通过与具有RNAi药物开发专长的公司进行合作，将RNAi这一创新治疗模式纳入新药研发布局。
自从对于RNAi的科学研究在2006年获得诺贝尔生理学或医学奖以来，利用RNAi机制开发创新疗法的征途经历了不少挫折。如今，RNAi新药研发领域终于迎来了自己的春天，我们期待这一创新机制能够为我们带来更多疗法，为广大患者造福。
参考资料:
[1] FDA approves first treatment for inherited rare disease. Retrieved November 20, 2019, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-inherited-rare-disease
[2] Conference Call to Discuss FDA Approval of GIVLAARI? (givosiran). Retrieved November 20, 2019, from http://investors.alnylam.com/static-files/158f8b78-78c2-4e45-aa3d-57a90a0c28a3
[3] Givosiran An Investigational RNAi Therapeutic for Acute Hepatic Porphyrias. Retrieved November 20, 2019, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2018/05/FINAL-GivosiranFactsheet_5.11.18.pdf
原标题：FDA提前批准第二款RNAi疗法上市，RNAi疗法的春天已经来临
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