获得信任的关键，是从坦率的“审问”心态开始，不能只尝试新瓶装旧酒的方式，而是让新方法通过公平、透明和具有前瞻性的验证。
对于了解更多的药物获益与风险，真实世界证据（real world evidence，RWE）可能提供一个机遇。如何把这样的机遇变为现实？近日，来自于欧洲药品管理局(EMA)的多位官员，在美国临床药理学与治疗学学会主办的《临床药理学和治疗学》（Clinical Pharmacology and Therapeutics）杂志上发表文章，讨论如何将RWE转化为可信的证据。
障碍
随着电子病历生态系统的发展，数据量也随之增长。解决包括数据丢失在内的数据质量问题，以及术语和数据格式的差异，将更具挑战性。行业和监管机构已经认识到，需要质量保证和对照程序，采取一系列举措，力争将真实世界数据（real world data，RWD）的质量提升到监管机构可接受的水平。利益攸关方之间的协作，以及数据处理和质量改进的机会正在不断增长。尽管进展时断时续，但可以预期，行业最终将实现让不同来源的医疗数据，保质保量地供研究人员进行二次分析。在诸如用药、疾病流行病学或安全性评估等方面，RWD辅助用途正在逐渐完善。如果最终实现充分应用，RWD能够用于功效证明、分层治疗等领域，为监管、报销和个体化治疗决策提供信息。
新的数据源，有助于解决目前正在探索研究的其它问题。但即便是高质量数据，如果缺乏充分的统计学方法题取、分析和解读，也不能转化为可信任的证据。为解决这一瓶颈问题，在过去十年中，行业提出或改进了一系列相对新颖的方法，以便能够分析RWD或将RWD与随机对照试验（randomized clinical trial，RCT）数据结合起来。支持者认为，这些方法可以消除可能的偏倚，提供可靠证据。然而，很多人士认为，由于非RCT方法容易产生大量未被发现的结果或偏倚，因此接受非RCT方法，会导致证据质量降低。论文作者认为，RCT方法仍将是最好的可用标准，在很多情况下是必需的，但需要其它方法补充，解决传统的RCT方法不可行或存在伦理争议的问题。
有意规避使用新颖、可靠的方法，也会产生同样有害的后果。药品监管中“方法厌恶”（methodology aversion），指的是监管机构（以及其他决策者），不愿意采用新的统计学方法或其它数据分析方法。在医药生态系统的所有利益攸关方中，不同程度的“方法厌恶”并不鲜见。不愿意采用新方法的部分原因，可能是出于担心、保守，或是对新方法缺乏深入了解。从研究者的角度看，如果只专注于新颖的研究设计与分析，缺乏对相关方法的检验与验证，会导致外部利益攸关方对真正有用的方法缺乏了解，可能会使得工具箱会变成“黑箱”，从而落入“黑箱陷阱”（black-box trap）。
图片来源：药明康德内容团队整理
方法开源于设计
来自真实世界数据（RWD）和完成的RCT试验的患者数据，正在以前所未有的规模被运用于二次分析；业界采用了一系列新方法和研究设计。论文作者表示，适当的方式，是摆脱过热，冷静下来。为确保监管机构能够接受新的分析方法，要经过检验与验证。这些检验与验证方法，几乎与评估新药的方式大致相同：按照具有前瞻性、设立对照、按照预先商定的既定计划的方式开展。
▲用于分析不同类型数据的（新）方法学例子（药明康德内容团队制图）
借力监管科学，寻求解决之道
认识到创新的快速发展，以及监管机构在催化和赋能监管科学与创新中的重要作用，EMA在去年12月发布了监管科学发展战略。旨在通过协作推动证据生成，提高评价的科学质量，“为监管机构和卫生技术评估（HTA）/支付方提供更好的证据，支持监管评估和决策”，以及“以患者为中心的药物可及”。战略中提出的相关措施，包括促进临床试验创新（侧重于新的试验设计、统计概念、终点和数据采集方法），以及开发将临床照护数据源纳入监管决策的方法。
图片来源：参考资料[4]
EMA一直通过科学建议程序，支持在药物研发领域中，针对具体用途的创新开发方法获得资质确认。通过监管机构与创新者之间的互动，确定新方法符合预期用途所需要开展的研究和活动。通过与卫生技术评估机构、支付方、患者权益组织、利益攸关方协作，在保证充分、透明的条件下，确保所有的相关信息都能经过科学审查和详细讨论。
论文作者提请各界关注将新数据源投入实际运用的潜在障碍。研究者不应只专注于新颖的研究设计与分析，还应检验与验证相关方法，避免落入 “黑箱陷阱”。为克服“方法厌恶”，新方法的开发者应前瞻性地解决“数据厌恶”问题，并且应回顾性地利用开放访问RCT和RWD，检验新方法。
论文作者认为，获得可信度的关键，是从坦率但“审问”的心态开始，不能只尝试新瓶装旧酒的方式，而是让新方法通过公平、透明和前瞻性的验证。此外，有必要预先就“防火墙”达成方案，以确保对方法的评估既不会危及产品，也不会补救产品。“如果开发者希望审评员接受新方法，就必须在方法学开发中，用一些受试药品来试试斤两。”
参考文献：
[1] Hans-Georg Eichler, Franz Koenig, Peter Arlett, et al. Are novel, non-randomised analytic methods fit for decision-making? The need for prospective, controlled and transparent validation. Clinical Pharmacology & Therapeutics. Oct 1, 2019. Retrieved Oct 4, 2019 from https://doi.org/10.1002/cpt.1638
[2] 《中庸·第十九章》，“博学之，审问之，慎思之，明辨之，笃行之。”
[3] Bauer, P., K?nig, F. The risks of methodology aversion in drug regulation. Nat Rev Drug Discov. May, 2014; 13(5):317-8. doi: 10.1038/nrd4319
[4] EMA. EMA Regulatory Science to 2025. Dec, 2018. Retrieved Oct 5, 2019 from https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/ema-regulatory-science-2025-strategic-reflection_en.pdf
[5] Zachary Brennan. When Can RWE Translate into Credible Evidence? EMA Officials Discuss. Oct 3, 2019. Retrieved Oct 5, 2019 from https://endpts.com/when-can-rwe-translate-into-credible-evidence-ema-officials-discuss/
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对于了解更多的药物获益与风险，真实世界证据（real world evidence，RWE）可能提供一个机遇。如何把这样的机遇变为现实？近日，来自于欧洲药品管理局(EMA)的多位官员，在美国临床药理学与治疗学学会主办的《临床药理学和治疗学》（Clinical Pharmacology and Therapeutics）杂志上发表文章，讨论如何将RWE转化为可信的证据。
障碍
随着电子病历生态系统的发展，数据量也随之增长。解决包括数据丢失在内的数据质量问题，以及术语和数据格式的差异，将更具挑战性。行业和监管机构已经认识到，需要质量保证和对照程序，采取一系列举措，力争将真实世界数据（real world data，RWD）的质量提升到监管机构可接受的水平。利益攸关方之间的协作，以及数据处理和质量改进的机会正在不断增长。尽管进展时断时续，但可以预期，行业最终将实现让不同来源的医疗数据，保质保量地供研究人员进行二次分析。在诸如用药、疾病流行病学或安全性评估等方面，RWD辅助用途正在逐渐完善。如果最终实现充分应用，RWD能够用于功效证明、分层治疗等领域，为监管、报销和个体化治疗决策提供信息。
新的数据源，有助于解决目前正在探索研究的其它问题。但即便是高质量数据，如果缺乏充分的统计学方法题取、分析和解读，也不能转化为可信任的证据。为解决这一瓶颈问题，在过去十年中，行业提出或改进了一系列相对新颖的方法，以便能够分析RWD或将RWD与随机对照试验（randomized clinical trial，RCT）数据结合起来。支持者认为，这些方法可以消除可能的偏倚，提供可靠证据。然而，很多人士认为，由于非RCT方法容易产生大量未被发现的结果或偏倚，因此接受非RCT方法，会导致证据质量降低。论文作者认为，RCT方法仍将是最好的可用标准，在很多情况下是必需的，但需要其它方法补充，解决传统的RCT方法不可行或存在伦理争议的问题。
有意规避使用新颖、可靠的方法，也会产生同样有害的后果。药品监管中“方法厌恶”（methodology aversion），指的是监管机构（以及其他决策者），不愿意采用新的统计学方法或其它数据分析方法。在医药生态系统的所有利益攸关方中，不同程度的“方法厌恶”并不鲜见。不愿意采用新方法的部分原因，可能是出于担心、保守，或是对新方法缺乏深入了解。从研究者的角度看，如果只专注于新颖的研究设计与分析，缺乏对相关方法的检验与验证，会导致外部利益攸关方对真正有用的方法缺乏了解，可能会使得工具箱会变成“黑箱”，从而落入“黑箱陷阱”（black-box trap）。
图片来源：药明康德内容团队整理
方法开源于设计
来自真实世界数据（RWD）和完成的RCT试验的患者数据，正在以前所未有的规模被运用于二次分析；业界采用了一系列新方法和研究设计。论文作者表示，适当的方式，是摆脱过热，冷静下来。为确保监管机构能够接受新的分析方法，要经过检验与验证。这些检验与验证方法，几乎与评估新药的方式大致相同：按照具有前瞻性、设立对照、按照预先商定的既定计划的方式开展。
▲用于分析不同类型数据的（新）方法学例子（药明康德内容团队制图）
借力监管科学，寻求解决之道
认识到创新的快速发展，以及监管机构在催化和赋能监管科学与创新中的重要作用，EMA在去年12月发布了监管科学发展战略。旨在通过协作推动证据生成，提高评价的科学质量，“为监管机构和卫生技术评估（HTA）/支付方提供更好的证据，支持监管评估和决策”，以及“以患者为中心的药物可及”。战略中提出的相关措施，包括促进临床试验创新（侧重于新的试验设计、统计概念、终点和数据采集方法），以及开发将临床照护数据源纳入监管决策的方法。
图片来源：参考资料[4]
EMA一直通过科学建议程序，支持在药物研发领域中，针对具体用途的创新开发方法获得资质确认。通过监管机构与创新者之间的互动，确定新方法符合预期用途所需要开展的研究和活动。通过与卫生技术评估机构、支付方、患者权益组织、利益攸关方协作，在保证充分、透明的条件下，确保所有的相关信息都能经过科学审查和详细讨论。
论文作者提请各界关注将新数据源投入实际运用的潜在障碍。研究者不应只专注于新颖的研究设计与分析，还应检验与验证相关方法，避免落入 “黑箱陷阱”。为克服“方法厌恶”，新方法的开发者应前瞻性地解决“数据厌恶”问题，并且应回顾性地利用开放访问RCT和RWD，检验新方法。
论文作者认为，获得可信度的关键，是从坦率但“审问”的心态开始，不能只尝试新瓶装旧酒的方式，而是让新方法通过公平、透明和前瞻性的验证。此外，有必要预先就“防火墙”达成方案，以确保对方法的评估既不会危及产品，也不会补救产品。“如果开发者希望审评员接受新方法，就必须在方法学开发中，用一些受试药品来试试斤两。”
参考文献：
[1] Hans-Georg Eichler, Franz Koenig, Peter Arlett, et al. Are novel, non-randomised analytic methods fit for decision-making? The need for prospective, controlled and transparent validation. Clinical Pharmacology & Therapeutics. Oct 1, 2019. Retrieved Oct 4, 2019 from https://doi.org/10.1002/cpt.1638
[2] 《中庸·第十九章》，“博学之，审问之，慎思之，明辨之，笃行之。”
[3] Bauer, P., K?nig, F. The risks of methodology aversion in drug regulation. Nat Rev Drug Discov. May, 2014; 13(5):317-8. doi: 10.1038/nrd4319
[4] EMA. EMA Regulatory Science to 2025. Dec, 2018. Retrieved Oct 5, 2019 from https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/ema-regulatory-science-2025-strategic-reflection_en.pdf
[5] Zachary Brennan. When Can RWE Translate into Credible Evidence? EMA Officials Discuss. Oct 3, 2019. Retrieved Oct 5, 2019 from https://endpts.com/when-can-rwe-translate-into-credible-evidence-ema-officials-discuss/
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