ASH2019年会上，赛诺菲公布了sutimlimab治疗原发性冷凝集素病（CAD）关键III期临床研究CARDINAL（NCT03347396）的数据。结果显示，研究达到了主要终点和次要终点。
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编译丨newborn
ASH2019年会上，赛诺菲公布了sutimlimab治疗原发性冷凝集素病（CAD）关键III期临床研究CARDINAL（NCT03347396）的数据。结果显示，研究达到了主要终点和次要终点。
CAD是一种罕见的、严重、慢性、自身免疫性溶血疾病，在这种疾病中，免疫系统中的补体系统会错误地攻击人体自身的健康红细胞。CAD患者会遭受慢性贫血、衰弱性疲劳、急性溶血危象，生活质量差。回顾性分析显示，CAD患者存在其他潜在的并发症，包括血栓栓塞事件和早期死亡率的升高。
Sutimlimab是一种潜在首创、研究性、人源化单克隆抗体，经专门设计用于靶向C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s，C1复合物是激活免疫系统经典补体途径的第一步。经典补体途径的激活是CAD溶血的中心机制，阻断补体途径有可能阻止CAD溶血的发生。Sutimlimab具有新颖的作用机制和高度的靶点特异性，可选择性地抑制疾病过程中经典补体途径的上游，同时保留完整的替代补体途径和凝集素补体途径及其免疫监视功能。
Sutimlimab作用机制【图片来源文献：Blood (2019) 133 (9): 893-901】
CARDINAL是一项开放标签、单臂研究，旨在评估sutimlimab在近期接受过输血的原发性CAD成人患者中的疗效和安全性。研究中，患者在第0天、第7天通过静脉输注固定的基于体重的剂量（6.5克或7.5克）sutimlimab，之后每隔一周注射一次，直至第26周。主要疗效指标是应答者比例（需达到所有如下复合标准：26周治疗评估时间点血红蛋白水平相对基线增加≥2g/dL或达到血红蛋白水平≥12g/dL，第5-26周期间没有输血，没有接受超出研究方案允许范围的CAD治疗）。次要疗效指标评估了疾病过程关键指标的改善：血红蛋白、胆红素、慢性病治疗功能评估（FACIT）疲劳评分、乳酸脱氢酶、输血的采用。
研究中，24例患者（平均年龄71.3岁）入组并接受了至少一剂sutimlimab治疗，62.5%的患者在过去5年内接受过≥1种靶向治疗，2例患者因与研究药物无关的原因提前退出研究。完成研究A部分的22例患者选择进入B部分继续sutimlimab治疗。B部分是一项安全性和应答持久性扩展研究。
ASH会上公布的疗效和安全性数据如下：
——研究达到预定义主要终点，54%的患者达到复合终点标准，62.5%的患者实现血红蛋白水平≥12g/dL或相对基线增加≥2g/dL，71%的患者在第5周后维持无输血。
——在治疗评估时间点，血红蛋白的总体平均增加量为2.6g/dL，入组研究的24例患者中有83%（n=20）达到临床显著的血红蛋白平均增加量≥1g/dL。
——血红蛋白迅速改善，第一周相对基线平均增加≥1g/dL，第3周相对基线平均增加≥2g/dL，第三周后平均血红蛋白水平保持在≥11g/dL（平均基线8.6g/dL），显示在整个治疗期间的持续疗效。
——平均总胆红素是CAD溶血的一个关键指标，在治疗第一周后接近正常、标准化胆红素水平保持不变。
——平均FACIT疲劳评分显示，在治疗的第一周增加7.2分，疲劳有临床意义的改善，在26周治疗评估时间点总的平均FACIT疲劳评分相对基线增加10.9分。
——22例患者经历了至少一次治疗出现的不良事件，7例患者经历了至少一次治疗出现的严重不良事件，经研究调查员评估无一例与sutimlimab相关。无一例患者因感染停用sutimlimab，也没有发现脑膜炎球菌感染。
上述研究显示，sutimlimab通过影响CAD的中心机制，显著改善了患者的溶血、贫血和疲劳，取得了具有临床意义的治疗结果。
基于该研究数据，赛诺菲计划向美国FDA提交sutimlimab的生物制品许可申请。此前，sutimlimab已获FDA授予突破性药物资格，获FDA、欧洲EMA、日本PMDA授予孤儿药资格。
Sutimlimab有潜力成为首个治疗这种罕见自身免疫性溶血贫血的药物。如果获批上市，sutimlimab将改变CAD的治疗模式。
对于赛诺菲而言，也将有机会开始收回去年收购Bioverativ所花费的116亿美元中的部分资金。在被收购前，Bioverativ以4亿美元预付款从True North Therapeutics公司买入了sutimlimab。在赛诺菲收购Bioverativ时，花旗分析师将sutimlimab视为公司最有潜力的管线资产。
赛诺菲对sutimlimab的兴趣不只限于CAD适应症。目前，该公司正在开展一项早期临床试验，评估sutimlimab治疗免疫性血小板减少性紫癜的潜力。
参考来源：
1、ASH: Sanofi eyes FDA filing as orphan blood drug hits late-phase goal
2、Sanofi : Positive results presented from pivotal Phase 3 trial of sutimlimab in people with cold agglutinin disease
编译丨newborn
ASH2019年会上，赛诺菲公布了sutimlimab治疗原发性冷凝集素病（CAD）关键III期临床研究CARDINAL（NCT03347396）的数据。结果显示，研究达到了主要终点和次要终点。
CAD是一种罕见的、严重、慢性、自身免疫性溶血疾病，在这种疾病中，免疫系统中的补体系统会错误地攻击人体自身的健康红细胞。CAD患者会遭受慢性贫血、衰弱性疲劳、急性溶血危象，生活质量差。回顾性分析显示，CAD患者存在其他潜在的并发症，包括血栓栓塞事件和早期死亡率的升高。
Sutimlimab是一种潜在首创、研究性、人源化单克隆抗体，经专门设计用于靶向C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s，C1复合物是激活免疫系统经典补体途径的第一步。经典补体途径的激活是CAD溶血的中心机制，阻断补体途径有可能阻止CAD溶血的发生。Sutimlimab具有新颖的作用机制和高度的靶点特异性，可选择性地抑制疾病过程中经典补体途径的上游，同时保留完整的替代补体途径和凝集素补体途径及其免疫监视功能。
Sutimlimab作用机制【图片来源文献：Blood (2019) 133 (9): 893-901】
CARDINAL是一项开放标签、单臂研究，旨在评估sutimlimab在近期接受过输血的原发性CAD成人患者中的疗效和安全性。研究中，患者在第0天、第7天通过静脉输注固定的基于体重的剂量（6.5克或7.5克）sutimlimab，之后每隔一周注射一次，直至第26周。主要疗效指标是应答者比例（需达到所有如下复合标准：26周治疗评估时间点血红蛋白水平相对基线增加≥2g/dL或达到血红蛋白水平≥12g/dL，第5-26周期间没有输血，没有接受超出研究方案允许范围的CAD治疗）。次要疗效指标评估了疾病过程关键指标的改善：血红蛋白、胆红素、慢性病治疗功能评估（FACIT）疲劳评分、乳酸脱氢酶、输血的采用。
研究中，24例患者（平均年龄71.3岁）入组并接受了至少一剂sutimlimab治疗，62.5%的患者在过去5年内接受过≥1种靶向治疗，2例患者因与研究药物无关的原因提前退出研究。完成研究A部分的22例患者选择进入B部分继续sutimlimab治疗。B部分是一项安全性和应答持久性扩展研究。
ASH会上公布的疗效和安全性数据如下：
——研究达到预定义主要终点，54%的患者达到复合终点标准，62.5%的患者实现血红蛋白水平≥12g/dL或相对基线增加≥2g/dL，71%的患者在第5周后维持无输血。
——在治疗评估时间点，血红蛋白的总体平均增加量为2.6g/dL，入组研究的24例患者中有83%（n=20）达到临床显著的血红蛋白平均增加量≥1g/dL。
——血红蛋白迅速改善，第一周相对基线平均增加≥1g/dL，第3周相对基线平均增加≥2g/dL，第三周后平均血红蛋白水平保持在≥11g/dL（平均基线8.6g/dL），显示在整个治疗期间的持续疗效。
——平均总胆红素是CAD溶血的一个关键指标，在治疗第一周后接近正常、标准化胆红素水平保持不变。
——平均FACIT疲劳评分显示，在治疗的第一周增加7.2分，疲劳有临床意义的改善，在26周治疗评估时间点总的平均FACIT疲劳评分相对基线增加10.9分。
——22例患者经历了至少一次治疗出现的不良事件，7例患者经历了至少一次治疗出现的严重不良事件，经研究调查员评估无一例与sutimlimab相关。无一例患者因感染停用sutimlimab，也没有发现脑膜炎球菌感染。
上述研究显示，sutimlimab通过影响CAD的中心机制，显著改善了患者的溶血、贫血和疲劳，取得了具有临床意义的治疗结果。
基于该研究数据，赛诺菲计划向美国FDA提交sutimlimab的生物制品许可申请。此前，sutimlimab已获FDA授予突破性药物资格，获FDA、欧洲EMA、日本PMDA授予孤儿药资格。
Sutimlimab有潜力成为首个治疗这种罕见自身免疫性溶血贫血的药物。如果获批上市，sutimlimab将改变CAD的治疗模式。
对于赛诺菲而言，也将有机会开始收回去年收购Bioverativ所花费的116亿美元中的部分资金。在被收购前，Bioverativ以4亿美元预付款从True North Therapeutics公司买入了sutimlimab。在赛诺菲收购Bioverativ时，花旗分析师将sutimlimab视为公司最有潜力的管线资产。
赛诺菲对sutimlimab的兴趣不只限于CAD适应症。目前，该公司正在开展一项早期临床试验，评估sutimlimab治疗免疫性血小板减少性紫癜的潜力。
参考来源：
1、ASH: Sanofi eyes FDA filing as orphan blood drug hits late-phase goal
2、Sanofi : Positive results presented from pivotal Phase 3 trial of sutimlimab in people with cold agglutinin disease
