代谢性疾病（如肥胖、2型糖尿病和脂肪肝等）正成为二十一世纪的流行病。脂肪肝影响全球约25％的人口，通常在人体产生过多脂肪或无法充分有效地代谢脂肪时发生。多余的脂肪储存在肝细胞中，积累起来，就会引起脂肪肝及相关疾病。
近日，来自巴伊兰大学的研究人员首次揭示一种参与调节许多生物过程（如衰老、肥胖、胰岛素抵抗、炎症和代谢）的蛋白质SIRT6，在调节肝脏脂肪代谢方面也起着关键作用，相关研究成果于12月17日发表在 Cell Reports 杂志上 [1]。
图片来源：Cell Report
图片来源：Cell Reports [1]
沉默信息调节因子（silent information regulator, SIRT）家族具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）依赖的去乙酰化酶活性，并在能量代谢、压力应激反应以及延缓衰老中发挥重要作用。其家族成员SIRT6 蛋白在代谢调节和维持DNA稳态中发挥着重要作用 [2]。SIRT6通常被称为“长寿基因”，领导该研究的 Haim Y. Cohen 教授及其同事先前的研究已证明，增加SIRT6水平可以延长小鼠寿命。
尽管对于SIRT6进行了广泛的研究，但关于其参与特定代谢通路，特别是β氧化的认识仍然有限。此外，SIRT6如何协调这些不同的代谢通路尚不清楚。因此，Cohen团队展开进一步研究来探索这个问题。
PPARα是3种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型之一，主要表达于脂肪酸氧化能力强的组织（如肝脏和心脏）中，是肝脏β-氧化的关键转录因子。在需要脂肪酸氧化的条件下，如空腹，PPARα通过上调脂肪氧化所必需的酶的表达来保证能量供给。
在这项研究中，SIRT6蛋白被证明可通过激活PPARα来调节脂肪代谢。首先，数据显示SIRT6能结合PPARα辅激活因子NCOA2，通过肝脏NCOA2 K780去乙酰化促进PPARa活性，最终以SIRT6依赖的方式激活PPARα。
在PPARα激活的条件下，SIRT6通过NCOA2脱乙酰基调节PPARα的示意图。图片来源：Cell Reports [1]
此外，当SIRT6缺乏时，PPARα信号转导基因表达受到抑制，这会抑制PPARα调控的代谢通路，降低PPARα诱导的β-氧化及其代谢产物，丙氨酸和乳酸水平下降，诱导丙酮酸氧化。
SIRT6缺乏会抑制PPARa调节的代谢通路。图片来源：Cell Reports [1]
研究人员还通过卡内基梅隆大学的Ziv Bar Joseph教授开发的计算工具研究了禁食和定期饮食的不同代谢状态，发现更高的SIRT6表达会导致更多脂肪消耗，特别是在肝脏中。
Cohen教授表示：“SIRT6是平衡和协调体内代谢过程的关键分子，通过与PPARα协同作用，SIRT6可以向身体发送信号来燃烧更多的脂肪。这种合作是SIRT6预防脂肪肝及相关疾病和肥胖相关损害的一种方式。”
“SIRT6不仅与PPARα合作来燃烧更多脂肪和协调肝脏中的脂肪代谢，它也可以调节与肝脏中脂肪有关的其他代谢途径，如胆固醇和甘油三酯代谢。”文章第一作者Shoshana Naiman博士补充道。
总结来说，该研究证明SIRT6通过NCOA2去乙酰化激活PPARα以调节肝脏β-氧化，这一调控以PPARα依赖性方式维持正常全身呼吸交換率和改善肝脏脂肪含量。这些发现将有助于我们了解SIRT6如何协调主要代谢通路以应对能量波动，为脂肪肝及相关疾病新疗法提供了研究基础。
小结
领域：脂肪肝
杂志：Cell Reports
亮点：来自巴伊兰大学的研究人员首次揭示“长寿基因”SIRT6能通过NCOA2去乙酰化激活PPARα以调节肝脏β-氧化，促进肝脏中脂肪的消耗。这些发现为脂肪肝及相关疾病新疗法提供了研究基础。
相关论文：
[1] Naiman S. et al. SIRT6 Promotes Hepatic Beta-Oxidation via Activation of PPARa. Cell Reports (2019).
[2] Gertler A.A. et al. SIRT6, a protein with many faces. Biogerontology (2013).
参考资料：
1# Longevity protein SIRT6 also protects against fatty liver and fatty liver disease
图片来源：Cell Reports [1]
沉默信息调节因子（silent information regulator, SIRT）家族具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）依赖的去乙酰化酶活性，并在能量代谢、压力应激反应以及延缓衰老中发挥重要作用。其家族成员SIRT6 蛋白在代谢调节和维持DNA稳态中发挥着重要作用 [2]。SIRT6通常被称为“长寿基因”，领导该研究的 Haim Y. Cohen 教授及其同事先前的研究已证明，增加SIRT6水平可以延长小鼠寿命。
尽管对于SIRT6进行了广泛的研究，但关于其参与特定代谢通路，特别是β氧化的认识仍然有限。此外，SIRT6如何协调这些不同的代谢通路尚不清楚。因此，Cohen团队展开进一步研究来探索这个问题。
PPARα是3种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型之一，主要表达于脂肪酸氧化能力强的组织（如肝脏和心脏）中，是肝脏β-氧化的关键转录因子。在需要脂肪酸氧化的条件下，如空腹，PPARα通过上调脂肪氧化所必需的酶的表达来保证能量供给。
在这项研究中，SIRT6蛋白被证明可通过激活PPARα来调节脂肪代谢。首先，数据显示SIRT6能结合PPARα辅激活因子NCOA2，通过肝脏NCOA2 K780去乙酰化促进PPARa活性，最终以SIRT6依赖的方式激活PPARα。
在PPARα激活的条件下，SIRT6通过NCOA2脱乙酰基调节PPARα的示意图。图片来源：Cell Reports [1]
此外，当SIRT6缺乏时，PPARα信号转导基因表达受到抑制，这会抑制PPARα调控的代谢通路，降低PPARα诱导的β-氧化及其代谢产物，丙氨酸和乳酸水平下降，诱导丙酮酸氧化。
SIRT6缺乏会抑制PPARa调节的代谢通路。图片来源：Cell Reports [1]
研究人员还通过卡内基梅隆大学的Ziv Bar Joseph教授开发的计算工具研究了禁食和定期饮食的不同代谢状态，发现更高的SIRT6表达会导致更多脂肪消耗，特别是在肝脏中。
Cohen教授表示：“SIRT6是平衡和协调体内代谢过程的关键分子，通过与PPARα协同作用，SIRT6可以向身体发送信号来燃烧更多的脂肪。这种合作是SIRT6预防脂肪肝及相关疾病和肥胖相关损害的一种方式。”
“SIRT6不仅与PPARα合作来燃烧更多脂肪和协调肝脏中的脂肪代谢，它也可以调节与肝脏中脂肪有关的其他代谢途径，如胆固醇和甘油三酯代谢。”文章第一作者Shoshana Naiman博士补充道。
总结来说，该研究证明SIRT6通过NCOA2去乙酰化激活PPARα以调节肝脏β-氧化，这一调控以PPARα依赖性方式维持正常全身呼吸交換率和改善肝脏脂肪含量。这些发现将有助于我们了解SIRT6如何协调主要代谢通路以应对能量波动，为脂肪肝及相关疾病新疗法提供了研究基础。
小结
领域：脂肪肝
杂志：Cell Reports
亮点：来自巴伊兰大学的研究人员首次揭示“长寿基因”SIRT6能通过NCOA2去乙酰化激活PPARα以调节肝脏β-氧化，促进肝脏中脂肪的消耗。这些发现为脂肪肝及相关疾病新疗法提供了研究基础。
相关论文：
[1] Naiman S. et al. SIRT6 Promotes Hepatic Beta-Oxidation via Activation of PPARa. Cell Reports (2019).
[2] Gertler A.A. et al. SIRT6, a protein with many faces. Biogerontology (2013).
参考资料：
1# Longevity protein SIRT6 also protects against fatty liver and fatty liver disease
