1 月 8 日，CDE 官网显示诺华（Novartis）的反义 RNA 疗法 TQJ230 在中国申报临床 ^[1]。

图 1. CDE 公示 TQJ230 信息

TQJ230 开发历程

TQJ230（又名 AKCEO-APO(a)-LRx）是一种反义 RNA 疗法，主要针对患有心血管疾病伴有脂蛋白 (a) 升高的患者。TQJ230 最早由 Ionis Pharmaceuticals 与其子公司 Akcea Therapeutics 开发。诺华于 2017 年 1 月与 Akcea 和 Ionis 签订了一项独家选择权协议，这一协议针对两项在研的旨在降低高水平脂蛋白 (a)患者心血管风险的药物。其中一个药物即为 TQJ230，另一种药物为 AKCEA-APOCIII-LRx。

在 2018 年 12 月 TQJ230 的 II 期临床（NCT03070782）完成后不久，诺华于 2019 年 2 月份行使了其对 TQJ230 的选择权，获得了开发和商业化 TQJ230 的相关权利。根据 Akcea 和诺华之间的战略合作协议，Akcea 获得了 1.5 亿美元的许可费，该费用将与 Ionis 平均分配。而之后 III 期临床试验交由诺华负责，目前，该 III 期临床研究（NCT04023552）正在进展中，尚处在未开始招募状态 ^[2]。

图 2. TQJ230 作用机制 ^[3]

脂蛋白 (a) 主要在肝脏合成，其水平持续升高与心绞痛、心肌梗死、脑溢血等心血管疾病有密切关系，是导致脑卒中和冠心病的独立遗传风险因素，且其不能通过改变生活方式（包括饮食或运动）或使用现有的降低胆固醇的疗法进行治疗。脂蛋白 (a) 由低密度脂蛋白 (LDL) 样颗粒和载脂蛋白 (a)[ apolipoprotein(a), or Apo(a)] 构成，这意味着如果降低了载脂蛋白 (a) 的表达水平即可减少脂蛋白 (a) 的水平，进而降低心血管疾病的风险。TQJ230 的设计理念即是基于此种理论。

TQJ230 是与 N-乙酰化的半乳糖胺 (GalNAc，简称 Gal) 以三价态的方式共价偶联的反义寡核苷酸（ASO）。而 GalNAc 是肝细胞特异性去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的靶向性配体，其与肝脏表面细胞具有较高的亲和力及迅速内化能力，籍此能力，TQJ230 可以特异性结合膜蛋白进入胞内，靶向肝脏载脂蛋白 (a) mRNA，使肝脏载脂蛋白 (a) 的表达减弱，进而减少了脂蛋白 (a) 的合成及分泌，降低心血管疾病风险 ^[3]。

图 3. TQJ230 II 期临床研究 ^[4]

2020 年 1 月 2 日，The New England Journal of Medicine (NEJM) 发表了 TQJ230 II 期临床的详细结果 ^[5]。

TQJ230 II 期临床研究是随机、双盲、安慰剂对照的剂量范围试验，入组了 286 例已确诊的心血管疾病伴高水平脂蛋白 (a)（基线平均水平为 90 mg / dL，超过正常上限三倍）的患者，是有史以来针对高水平脂蛋白 (a) 人群进行的最大规模研究。

参与试验的受试者被分入不同剂量的五组试验组及安慰剂对照组。研究结果表明，TQJ230 的给药导致脂蛋白（a）水平呈剂量依赖性降低，每 4 周 20 mg 的剂量使脂蛋白（a）水平相较基线时平均降低 35％，每 4 周 40 mg 降低 56％，每 2 周 20 mg 降低 58％，每 4 周 60 mg 为 72％，每周 20 mg 为 80％，而安慰剂为仅为 6％。值得一提的是，包括血小板计数，肝肾指标或流感样症状等方面的安全性数据中，TQJ230 和安慰剂之间并无显着差异，其最常见的不良事件是注射部位反应。

与安慰剂相比，TQJ230 表现出了优异的降脂蛋白 (a) 特性，以及良好的安全性。基于此项研究的结果，诺华已经将 TQJ230 推进到 III 期临床阶段。

图 4. TQJ230 II 期临床主要研究终点 ^[5]

据估计，全世界有超过 800 万患者患有心血管疾病伴有脂蛋白 (a) 水平升高。但是，目前针对脂蛋白 (a) 水平升高并无已获批的疗法。目前在研的可以降低脂蛋白 (a) 疗法除了反义 RNA 疗法，还有 PCSK9 抑制剂和从血液中分离脂蛋白 (a) 这两种疗法^[6]。

对 PCSK9 抑制剂 evolocumab（AMG 145）的 4 项 II 期临床研究的 pooled 分析（NCT01380730、NCT01375777、NCT01375764 和 NCT01161082）和对 alirocumab 的 3 项 II 期临床研究的 pooled 分析（NCT01266876、NCT01288469 和 NCT01288443）表明，PCSK9 抑制剂可以使脂蛋白 (a) 水平显著性地降低 24.5% 到 30%。目前，这一过程的机理尚不清晰，因为 PCSK9 抑制剂和他汀类药物一样均是通过 LDL 受体途径起作用。此外，有研究表明从血液中分离脂蛋白 (a) 可以使脂蛋白 (a) 显著性地降低 60% 到 70%。

从 TQJ230 II 期临床的结果来看，TQJ230 表现出了优异的有效性及安全性，相信在后续的 III 期临床中也会有不错的表现。如果获得批准，其将成为特异性靶向脂蛋白 (a)[ Lp(a)] 升高的 First-in-Class 疗法。