近日，默克就旗下重磅在研新药M7824再次提交了国内的临床试验申请，已获得CDE的受理承办。

　　双功能蛋白升级版的PD-1抗体

　　从2018年开始，O药、K药在我国陆续上市，填充国内肿瘤免疫治疗领域，之后多款国产PD-1单抗相继获批上市，给国内的患者带来了更多的选择空间。

　　从作用机制上来看，这些PD-1免疫检查点抑制剂主要是通过抗体结合免疫抑制分子，重新激活机体的免疫细胞来攻击癌细胞。临床应用实践已证实，对PD-1单抗治疗成功响应的患者可以实现长期生存的目标。然而，现有PD-1免疫检查点抑制剂自身的弱点也无可回避：失效率太高，对于大部分肿瘤而言，PD-1单抗抑制剂的有效率仅有20%左右。

　　研究发现，导致O药、K药等PD-1免疫检查点抑制剂失效的一个重要原因在于肿瘤细胞产生的转化生长因子（TGF-β）。基于这种发现，默克公司目前正在开发新一代的PD-1抗体药物M7804。

　　作为一种新型的双功能融合蛋白，M7824由靶向PD-L1蛋白的IgG1单克隆抗体和人类转化生长因子-β（TGF-β）受体II型融合而成。从药物的设计上来看，M782既能抑制PD-L1蛋白配体、发挥一般PD-1抗体的功能，又能抑制TGF-β通路，减轻对免疫细胞的抑制、降低癌症转移的机会，双靶点协同提升免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效果。较PD-1单抗药物而言，这种双功能蛋白可以极大地提升药物的有效率，并降低PD-1单抗与其他药物联合用药的不良反应。

　　基于种种优势，M7824有升级版PD-1抗体之称，并有望在未来超越O、K两药。

　　临床数据惊艳

　　经早期的多种小鼠肿瘤模型试验证实，M7824可以与PD-L1及TGFβ1,2,3的三个亚型特异性的结合，经治疗后的小鼠体内肿瘤体积大幅度缩小，其疗效好于比PD-L1抗体或者TGF-β抗体单用。

　　2018年6月初，默克在美国临床肿瘤协会的年会（ASCO）上公布了M7824用于非小细胞肺癌及HPV阳性肿瘤两项临床试验数据，结果令人振奋。

　　在用于非小细胞肺癌患者的Ⅰ期临床试验中，500mg剂量治疗组PD-L1阳性患者（PD-L1不小于1%）总体缓解率为22.6%，PD-L1高表达患者总体缓解率为33.3%；1200mg剂量治疗组PD-L1阳性患者（PD-L1不小于1%）总体缓解率达到了40.7%，PD-L1高表达患者中，总体缓解率高达71.4%。这一表现显著优于PD-1抗体在同类患者中的治疗表现。

　　多种在研适应症头对头K药对比研究

　　目前，默克就M7824已经启动了多项临床试验，多方面布局，在研适应症覆盖了非小细胞肺癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、复发性呼吸道乳头病、胆囊癌/胆管癌、前列腺癌及HPV相关的多种恶性肿瘤。

　　值得注意的是，在针对非小细胞肺癌一线治疗的Ⅱ期临床试验（NCT03631706）中，K药被设置为对照，默克将M7824与K药进行头对头的比较研究。该试验已经与2018年10月中旬启动，目前处于招募阶段，拟招募300名受试者，最终的试验结果令人期待。

　　在中国市场，默克自2018年11月开始陆续提交了M7824的多次临床试验申请，已在国内开展的临床研究有两项，一项是M7824单药治疗局部晚期或转移性胆管癌的II期临床（CTR20191364），另外一项是M7824和派姆单抗用于PD-L1表达阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的对照研究（CTR20190305）。

　　开篇提到的临床申请是默克就M7824在中国市场中提交的第4次临床申请，凸显了默克对中国市场的战略布局。

　　国产同类药物

　　在国内，恒瑞医药针对PD-L1及TGFβ的双功能抗体进行了布局。

　　2019年2月，恒瑞医药旗下在研新药SHR-1702注射液挺进Ⅰ期临床。目前，该临床试验（CTR20190638）处于进行中，拟在国内招募54至78人，主要研究目的在于确定SHR-1702单药或联合卡瑞利株单抗用于晚期实体瘤患者的剂量限制性毒性与最大耐受剂量。

　　在靶向于PD-L1和TGFβ两个靶点的双特异性抗体领域，恒瑞领跑国内制药企业的开发竞赛。