虽然大多数靶向KRAS的研究仍然处于临床前和早期临床阶段，但是可喜的是，在长期被认为“不可成药”之后，靶向KRAS的新药研发重新复苏并且日渐升温。
近日，Revolution Medicines公司宣布拟IPO募资1亿美元，以开发治疗肿瘤的新型小分子抑制剂。这家总部位于美国加州的生物医药公司成立于2015年。当时，该公司的主要研究产品是抗真菌化合物。在之后的三轮融资中，该公司获得了2.26亿美元的资金，可谓是一笔非常可观的数目。值得一提的是，该公司的联合创始人Martin Burke博士是美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（University of Illinois at Urbana-Champaign）的新生代化学家，他提出了化学“登月计划”，即合成大多数的天然产物分子及它们的结构类似物。该计划如果成功，做新药研发就再也不用担心没有足够多的候选分子！这家公司现在又基于Burke博士的研发平台开发出了什么备受关注的候选药物？
目前，Re
目前，Revolution正在为治疗癌症的“前沿靶标”开发药物，主要靶向肿瘤治疗中的两个重要信号通路，RAS和mTOR。RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，它就像是调控细胞生长的信号系统的开关。当它在正常细胞中，这些蛋白接收并服从将其从活性状态转换为非活性状态的信号。但是，当RAS基因处于活跃状态时，这些蛋白则会使细胞发生癌变。
Revolution开发靶向RAS和mTOR的药物（图片来源：Revolution官网）
为了使药物阻断这一蛋白，它就需要与分子上的某个部位想结合。Revolution则是通过使用伴侣蛋白（chaperone）来形成结合RAS蛋白的口袋，从而解决这一问题。Revolution公司表示，它正在开发靶向多种类型RAS蛋白活性形式（称为RAS（ON））的小分子药物，并预计在今年推出其第一款RAS（ON）候选药物。它相信其方法可以治疗多种RAS突变的实体瘤，包括结直肠癌，胰腺癌和非小细胞肺癌等。
Revolution公司的研发管线（图片来源：Revolution官网）
Revolution的主要候选药物为RMC-4630，可选择性地抑制SHP2的活性。该公司的研究表明，RAS-MAP激酶通路中一些突变蛋白的致癌活性依赖于SHP2。SHP2是一个久经验证的致癌基因，并正在成为令人关注的癌症靶点。一部分原因是因为SHP2是多条激活RAS信号通路汇聚的节点，而RAS的激活对癌细胞的生长和存活都非常重要。目前，该药物正在1/2期临床研究中开发治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者。截至2019年11月6日的试验数据显示，RMC-4630具有良好的抗肿瘤活性，并使一名患者的肿瘤体积缩小了45%。
该公司还将利用这笔资金开发一种靶向mTOR通路的临床前化合物RMC-5552。RMC-5552是一款mTORC1选择性抑制剂，旨在保留下游分子4EBP1的肿瘤抑制活性，又避免受到mTORC2通路的抑制。mTORC1是mTOR通路的中心节点，也是细胞新陈代谢，生长和增殖的关键调节剂。mTORC1的异常激活，以及随后的肿瘤抑制因子4EBP1的失活，是癌细胞经常利用的一种机制，可以获得比正常细胞更高的生长和增殖优势。因此，选择性抑制mTORC1以防止4EBP1磷酸化和失活被认为是针对多种肿瘤类型的潜在治疗策略。
参考资料：
[1] Revolution Med shoots for $100M+ IPO — and divulges some secrets about that Warp Drive buyout，Retrieved January 20，2020，from https://endpts.com/revolution-med-shoots-for-100m-ipo-and-divulges-some-secrets-about-that-warp-drive-buyout/
[2] Revolution Medicines Maps Out an IPO to Reach Cancer’s Frontiers，Retrieved January 20，2020，from https://xconomy.com/san-francisco/2020/01/17/revolution-medicines-maps-out-an-ipo-to-reach-cancers-frontiers/
原标题：挑战“不可成药”靶点，这家公司拟IPO募资1亿美元！
注：原文有删减
目前，Revolution正在为治疗癌症的“前沿靶标”开发药物，主要靶向肿瘤治疗中的两个重要信号通路，RAS和mTOR。RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，它就像是调控细胞生长的信号系统的开关。当它在正常细胞中，这些蛋白接收并服从将其从活性状态转换为非活性状态的信号。但是，当RAS基因处于活跃状态时，这些蛋白则会使细胞发生癌变。
Revolution开发靶向RAS和mTOR的药物（图片来源：Revolution官网）
为了使药物阻断这一蛋白，它就需要与分子上的某个部位想结合。Revolution则是通过使用伴侣蛋白（chaperone）来形成结合RAS蛋白的口袋，从而解决这一问题。Revolution公司表示，它正在开发靶向多种类型RAS蛋白活性形式（称为RAS（ON））的小分子药物，并预计在今年推出其第一款RAS（ON）候选药物。它相信其方法可以治疗多种RAS突变的实体瘤，包括结直肠癌，胰腺癌和非小细胞肺癌等。
Revolution公司的研发管线（图片来源：Revolution官网）
Revolution的主要候选药物为RMC-4630，可选择性地抑制SHP2的活性。该公司的研究表明，RAS-MAP激酶通路中一些突变蛋白的致癌活性依赖于SHP2。SHP2是一个久经验证的致癌基因，并正在成为令人关注的癌症靶点。一部分原因是因为SHP2是多条激活RAS信号通路汇聚的节点，而RAS的激活对癌细胞的生长和存活都非常重要。目前，该药物正在1/2期临床研究中开发治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者。截至2019年11月6日的试验数据显示，RMC-4630具有良好的抗肿瘤活性，并使一名患者的肿瘤体积缩小了45%。
该公司还将利用这笔资金开发一种靶向mTOR通路的临床前化合物RMC-5552。RMC-5552是一款mTORC1选择性抑制剂，旨在保留下游分子4EBP1的肿瘤抑制活性，又避免受到mTORC2通路的抑制。mTORC1是mTOR通路的中心节点，也是细胞新陈代谢，生长和增殖的关键调节剂。mTORC1的异常激活，以及随后的肿瘤抑制因子4EBP1的失活，是癌细胞经常利用的一种机制，可以获得比正常细胞更高的生长和增殖优势。因此，选择性抑制mTORC1以防止4EBP1磷酸化和失活被认为是针对多种肿瘤类型的潜在治疗策略。
参考资料：
[1] Revolution Med shoots for $100M+ IPO — and divulges some secrets about that Warp Drive buyout，Retrieved January 20，2020，from https://endpts.com/revolution-med-shoots-for-100m-ipo-and-divulges-some-secrets-about-that-warp-drive-buyout/
[2] Revolution Medicines Maps Out an IPO to Reach Cancer’s Frontiers，Retrieved January 20，2020，from https://xconomy.com/san-francisco/2020/01/17/revolution-medicines-maps-out-an-ipo-to-reach-cancers-frontiers/
原标题：挑战“不可成药”靶点，这家公司拟IPO募资1亿美元！
注：原文有删减
