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在一项新的临床前研究中，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现了阿尔茨海默病的一个重要缺失部分。这使得利用一种显著降低两种小鼠模型中的阿尔茨海默病病理和症状的现有药物进行概念验证实验成为可能，从而有潜力为这种破坏性疾病提供及时治疗。相关研究结果发表在2020年1月15日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“β-amyloid redirects norepinephrine signaling to activate the pathogenic GSK3β/tau cascade”。

图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay6931。

论文通讯作者、阿拉巴马大学伯明翰分校的Qin Wang博士说，“我们的研究针对β淀粉样蛋白（Aβ）毒性潜在机制提供了临床转化上的新见解，这可能对未来的药物设计产生重大影响。它鉴定出Aβ和G蛋白偶联受体之间的相互作用，这代表着阿尔茨海默病的一种有吸引力的疾病特异性的治疗靶标。”

人们普遍认为大脑中的Aβ低聚物堆积是诱导tau蛋白发生病理变化的诱因，而这种病理变化靶向并杀死阿尔茨海默病患者中的神经元，但是，目前连接这两者的途径尚不清楚。

Wang及其同事们发现Aβ低聚物劫持了大脑神经元中的去甲肾上腺素信号，从而错误地重新定向这种信号来激活一种称为GSK3β的激酶。这种活化的激酶接着导致tau蛋白高度磷酸化，从而使得它对神经元有毒。

去甲肾上腺素信号的这种重新定向发生于神经元表面上的一种称为α2A肾上腺素能受体（alpha-2A adrenergic receptor, α2AAR）的细胞膜受体。这种受体是一种G蛋白偶联受体。 Wang及其同事们发现，虽然一定浓度的Aβ低聚物可以激活GSK3β，但是去甲肾上腺素的存在极大地使得这种激活的灵敏度提高了两个数量级。

因此，这些研究人员推测，人大脑中的纳摩尔浓度的Aβ低聚物在阿尔茨海默病的最早阶段会诱发致病性的GSK3β/tau级联反应。这一理论提出降低阿尔茨海默病患者中Aβ低聚物水平的多项临床试验遭遇失败的原因在于它们无法将Aβ水平降低至如此低的浓度。

研究细节

α2AAR通常以以下方式起作用，即它结合去甲肾上腺素，这种结合激活了一种调动大脑和身体采取行动的信号转导过程。这些研究人员发现，Aβ低聚物与α2AAR上的一个独特位点结合，这个结合位点与去甲肾上腺素的结合位点不同。这启动了病理性劫持（pathological hijacking）。

在第二个位点上的这种结合称为变构结合（allosteric binding）。在G蛋白偶联受体中，已知变构配体通常会改变这种受体的信号转导，这是正常生理的一部分。在这些研究人员认识到变构结合后，他们进行了搜索，以发现哪种激酶可能被这种结合激活，这就是他们鉴定GSK3β的方式。

一些临床数据支持这种机制。这些研究人员发现，与非痴呆的低病理对照者相比，来自阿尔茨海默病患者死后前额叶皮层的α2AAR具有显着增加的活性。此外，对来自美国国家阿尔茨海默病协调中心（National Alzheimer's Coordinating Center）的病例进行的流行病学分析表明，服用药物可乐定（clonidine）----作为一种可降低血压的α2AAR激活剂---会恶化认知缺陷患者的认知功能。此外，可乐定对重度痴呆患者的不良反应更强。使用可乐定对具有正常认知能力的受试者没有影响。

Wang及其同事们在阿尔茨海默病小鼠模型中测试了一种现有的药物：咪唑克生（idazoxan）。咪唑克生是一种α2AAR拮抗剂，已在抑郁症的临床试验中进行了研究。一种假设就是在存在Aβ病理的情况下，咪唑克生阻断α2AAR将会显示出治疗潜力。这在阿尔茨海默病小鼠模型中得到证实。

从8个月大时开始，对这些小鼠进行咪唑克生治疗8周，在开始治疗时，它们的大脑中已存在Aβ斑块，并且α2AAR显示出增强的活性。与对照者相比，这些研究人员发现：（1）咪唑克生逆转了这些小鼠大脑中的GSK3β过度活化，进一步支持了在体内，α2AAR在介导Aβ诱导的GSK3β活化中起着关键作用；（2）在接受咪唑克生治疗的阿尔茨海默病小鼠模型的大脑皮层中，Aβ负荷的程度较低，这表明阻断α2AAR减慢了Aβ病理进展；（3）咪唑克生治疗降低了炎性小胶质细胞的密度，这表明神经炎症减少；（4）咪唑克生治疗可减少tau蛋白过度磷酸化，这表明阻断α2AAR可有效缓解Aβ诱导的tau病理；（5）在两项认知功能测试中，用咪唑克生治疗的阿尔茨海默病小鼠的表现几乎与正常小鼠相当，并且明显优于未经治疗的阿尔茨海默病小鼠。