四氮唑是一种含有四个氮原子的五元杂环化合物。截至目前，四氮唑类化合物在自然界中尚未被发现。除极少数个例外，这些化合物不显示有明显的生物活性，但同时也具有对生物降解的抵抗力。正是这一特点使得在生物活性物质的研发项目中，四氮唑可作为多种官能团的替代基团来使用[1]。

    在药渡数据库中，目前共有126个四氮唑类药物，其中批准上市药物33个，包括一例复方药物。从治疗领域的角度来看，四氮唑类药物主要分布在感染性疾病和心脑血管疾病两大领域；从靶点的角度来看，细菌青霉素结合蛋白家族（PBPs）、血管紧张素II-1型受体（AT1）等是绝大多数四氮唑类药物的靶点，这两个靶点在之前的系列文章中都有涉及，这里不再赘述。本文主要选取了一些有代表性和较为特殊的四氮唑类药物来做简要介绍。

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    Cenobamate

    目前最新上市的四氮唑类药物是Cenobamate，该药由韩国SKbiopharmaceuticals公司研发，已于2019年11月21日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗成人部分发作性癫痫，此外，其用于治疗神经性疼痛、躁郁症的研究正处于临床二期，用于治疗焦虑症的研究处于临床一期。Cenobamate治疗部分发作性癫痫患者的确切机制目前尚不清楚，但是人们已证明了该药可通过抑制电压门控钠电流来减少重复性神经元放电。同时，它也是γ氨基丁酸（GABAA）离子通道的正变构调节剂。两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究的结果均显示，Xcopri®200mg/天剂量时，患者的每28天癫痫发作频率较基线值的中位百分比变化率与安慰剂组相比有显著差异（-55.6%vs.-21.5%，p≤0.0001）[2]。

    2

    TedizolidPhosphate(泰地唑利磷酸盐)

    抗感染药物是四氮唑衍生物最重要的应用领域。在总共32个四氮唑类上市药物中，有17个的应用领域是感染类疾病，占比超过50%。在这其中，最近上市的是最初由东亚药业研发的TedizolidPhosphate(泰地唑利磷酸盐)，该药于2014年获批于美国FDA。泰地唑利磷酸盐可与细菌核糖体的50S亚基结合，通过抑制细菌蛋白质合成从而达到抗菌的作用。该药适用于敏感性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。在共计1300多人参加的两项多中心、多国籍、双盲、非劣效性临床试验中，200mg每天一次,连续6天使用泰地唑利磷酸盐的试验组患者的疗效不劣于每12小时600mg，连续10天使用利奈唑胺的对照组患者[3]。

    3

    AllisartanIsoproxil(阿利沙坦酯)

    除了感染性疾病，四氮唑类药物的另一大应用领域是心脑血管疾病，9个上市药物的数量占到了总数的25%以上。而这其中最新上市的是2013年上市的AllisartanIsoproxil(阿利沙坦酯)，该药由信立泰负责上市销售，作为一种血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗高血压。尽管该药上市较晚，比起缬沙坦、厄贝沙坦等，市场份额较小，然而或许是由于其相对低廉的价格和中国庞大的高血压患者市场，在之后的2014-2017年间，阿利沙坦酯的销售额激增，由2014年的7.18万人民币暴增到2017年的2254万人民币，3年间增长了313倍。该药治疗高血压的效果是由两项关键性临床试验评估的，其中一项为与氯沙坦钾比较，一项与安慰剂比较，研究周期均为12周。结果显示240mg阿利沙坦酯片的降压疗效不劣于50mg氯沙坦钾，并且前者起效早，在不同治疗时间的降压一致性更好，波动也更小。240mg阿利沙坦酯片的谷/峰比值大于0.6，该药一日给药一次可以维持24小时的降压效果。与安慰剂组比较，治疗8周后两组舒张压下降值之差为2.6mmHg（阿利沙坦酯组下降9.98mmHg、安慰剂组下降7.40mmHg），组间有统计学差异（P=0.0066）[4]。

    4

    吡嘧司特钾于1981年在日本获得批准上市，由AlfesaPharma研发。吡嘧司特钾与色甘酸钠有相似的稳定肥大细胞作用，也可能是一种白三烯抑制药。它用于治疗慢性哮喘，也用于预防过敏性鼻炎和结膜炎。吡嘧司特钾没有支气管舒张作用，不适用于急性哮喘发作的治疗。有临床研究显示，以早晚饭后各服100mg剂量曲尼司特片为对照组来评价NTFM药业有限公司研制的5mg吡嘧司特钾片（早晚饭后服用5mg或10mg），4周的疗程过后，试验组吡嘧司特钾片5mg与对照组曲尼司特片100mg用于过敏性鼻炎治疗后症状积分疗效、总体疗效两组之间比较差异均有统计学意义（P〈0.01）,说明试验组的5mg吡嘧司特钾片改善过敏性鼻炎症状积分的疗效、总体疗效均优于对照组的100mg曲尼司特片[5]。

    5

    Zotarolimus

    佐他莫司是一种西罗莫司类似物，经皮冠脉支架植入术后作为药物释放支架，用于降低冠状动脉再狭窄的发生。2015年1月16日，《柳叶刀》杂志在线发表了一项名为SORTOUTVI的研究结果。该研究比较了两种第三代药物洗脱支架的疗效和安全性差异：耐用聚合物涂层佐他莫司洗脱支架和生物可降解聚合物涂层biolimus洗脱支架。研究者纳入了至少存在一处冠脉病变（狭窄程度＞50%）的稳定型冠心病或急性冠脉综合征患者；按照1:1比例随机接受耐用聚合物佐他莫司洗脱支架或生物可降解性聚合物biolimus洗脱支架置入。主要终点是经意向性治疗分析12个月时的安全性（心脏性死亡或非靶病变引起的心梗）和有效性（靶病变血运重建）的复合终点。经对7103例患者的筛选，有1502例患者（1883例病变）接受了耐用聚合物佐他莫司洗脱支架置入，1497例患者（1791例病变）接受了生物可降解聚合物biolimus洗脱支架置入。两组分别有79例（5.3%）和75例（5.0%）患者达主要终点（绝对风险差异0.0025，单侧上限95%CI0.016%；p=0.004）[6]。12个月时两种支架主要终点的独立组分无明显差异。因此该研究显示，耐用聚合物涂层佐他莫司洗脱支架与生物可降解聚合物涂层biolimus洗脱支架相比具有非劣效性。