近年来，基因药物已经被全球科研人员制定为直接靶向乙肝病毒（HBV）生命周期的药物。2021年2月，我国浙江大学医学院儿童医院药剂科等研究人员介绍，设计了一种类糖脂聚合物，并将其命名为：半乳糖化壳聚糖寡糖-十八烷基胺（Gal-CSSO），Gal-CSSO基因传递系统为慢性乙肝患者的治疗，提供了一种安全有效的基因疗法参考。
乙肝Gal-CSSO系统，我国科学家设计，选择靶向感染肝细胞
本研究人员认为，现有乙肝疗法药物主要是核苷类似物、干扰素等，它们都存在剂量大、疗程长、疗效低、耐药、停药后复发等问题。在本研究中设计的Gal-CSSO，它可以在水介质中自组装成胶束。通过静电相互作用，Gal-CSSO胶束可以分别与DrzBC和DrzBS结合形成Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS体系。在靶向慢性乙肝治疗中，准确递送10-23 DNAzyme DrzBC（阻断HBeAg表达）或DrzBS（阻断HBsAg表达）。
在体外Gal-CSSO系统中，它表现出低的细胞毒性、内体逃逸和谷胱甘肽反应。Gal-CSSO系统，可显著降低HepG2.2.15的乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）分泌，最大抑制率分别为Lipofectamine 2000 （Lipo2000）系统的1.82倍和2.38倍。而在体内Gal-CSSO系统中，它显示出HC靶向和HC微环境反应性，而没有明显的肝脏毒性或全身毒性。
Gal-CSSO系统，它能够显著降低HBV感染小鼠的HBeAg和HBsAg滴度，抑制率分别为Lipo2000系统的1.52倍和1.22倍。本研究提出了一种类糖脂聚合物胶束，有望对慢性乙肝进行高效、安全的基因治疗。Gal-CSSO基因传递系统，通过对半乳糖残基的修饰实现靶向HC，通过壳寡糖（chitosan oligosaccharide, CSO）实现核内体逃逸，通过-ss-结构实现HC微环境响应式快速药物释放。
研究了Gal-CSSO、Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS的理化特性。体外与体内评价Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS系统的抗HBV的有效性和安全性。研究设计方法如下：研究人员设计了10-23个DNAzymes、DrzBC和DrzBS，分别可抑制依赖外源传递的HBeAg和HBsAg的表达。为了实现慢性乙肝的高效基因治疗，合成了能够在水介质中，自聚集形成胶束的聚合物Gal-CSSO。
在最佳质量比60:1时，Gal-CSSO可与DrzBC和DrzBS通过静电相互作用，分别形成Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS体系，纳米尺寸范围为240 —— 260 nm。Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS，具有较低细胞毒性和全身毒性，从而有效地保护DrzBC和DrzBS免受酶降解。Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS的抗乙肝作用表现，主要可以表现在以下3个方向：
首先，由于ASGPRs特异性识别的半乳糖残基，Gal-CSSO实现了活性肝靶向和HC靶向。第二，在靶点摄取后，Gal-CSSO表现出有效的核内体逃逸到细胞质中。最后，由于可还原二硫键-ss-， Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS的结构，响应了高gsh水平的hc微环境，药物释放迅速。因此，这项研究与传统商业载体Lipo2000相比较，Gal-CSSO/DrzBC和Gal-CSSO/DrzBS，在体内外均显著提高了抑制HBeAg和HBsAg分泌的能力。
然而，非靶向系统（CSSO）的体外抗HBV活性（IR值），似乎与靶向系统（Gal-CSSO）相似。根据我们之前研究，HepG2.2.15对27个CSSO也表现出高效的细胞摄取。因此，尽管Gal-CSSO能促进细胞摄取，但其摄取并没有明显增加。研究结果表明，CSSO与Gal-CSSO体系的体外抗HBV活性无明显差异。然而，在体内，Gal-CSSO系统在抗HBV活性上要比CSSO更有优势，因为Gal-CSSO系统可以选择性地靶向HBV感染的肝细胞。
简单来讲，本研究检测了hc和KCs之间谷胱甘肽浓度差异，并将其用于一种理想的药物释放策略。考虑到慢性乙肝病毒感染的特点和hc的氧化还原微环境，gal-csso作为靶向hc的微环境应答型糖脂类聚合物，均有广阔应用前景。由于目前还没有根治性药物来对抗慢性乙肝，Gal-CSSO基因传递系统为乙肝患者的治疗，提供了一种有效与安全的基因治疗选择。
研究已于2021年2月17日，由浙江大学医学院儿童医院药剂科、浙江大学医学院附属第一医院、浙江省药物评价与临床研究重点实验室研究人员发表在 《Molecular Therapy-Nucleic Acids》（核酸分子治疗）期刊上。
