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默沙东和Orion公司宣布,双方达成全球研发合作协议,共同开发后者在研疗法ODM-208和其他靶向细胞色素P450 11A1的药物

来源: | 2022-09-19 12:37:09 | 人气:

导读:2022年默沙东和Orion公司宣布,双方达成全球研发合作协议,共同开发后者在研疗法ODM-208和其他靶向细胞色素P450 11A1(CYP11A1,类固醇合成过程中重要的酶)的药物。根据协议,双方将共

2022年默沙东和Orion公司宣布,双方达成全球研发合作协议,共同开发后者在研疗法ODM-208和其他靶向细胞色素P450 11A1(CYP11A1,类固醇合成过程中重要的酶)的药物。根据协议,双方将共同开发和商业化ODM-208,Orion将获得2.9亿美元前期付款。此外,协议给予双方将联合开发合作转变为授予默沙东ODM-208全球开发权益的选择。


如果这一选择得到实施,默沙东将承担所有已有和未来开发和商业化费用,Orion将获得里程碑付款。但是这一合作与前段时间默沙东欲以400亿美元的价格收购ADC(抗体偶联药物)知名企业Seagen相比不过是一粒小小的细沙,怎么看怎么不起眼。


但回溯默沙东在本世纪的复兴之路,正是凭借着在2009年同样以400亿美元左右收购的先灵葆雅中名不见经传靶向PD-1的一个药物管线,即现在大名鼎鼎的K药——Keytruda(帕博利珠单抗),逐渐收复失地,向全球药王的宝座发起冲击。


默沙东名字的由来和百年征途


现在的默沙东是一家总部位于新泽西州的地道美国公司,但是却与大洋彼岸的德国一家叫默克的公司有着千丝万缕的联系。


这个故事还要从1668年说起,在这一年一家名为“默克天使”的小药店在德国达姆施塔特开张,经过百年发展这家药店发展成为一家制药厂,积累了丰富的财富。


美国默克的故事则开始于1899年,家族中一名为乔治·默克的子孙远渡重洋在美国这片新大陆上创立了一家独立于德国默克的美国默克公司。


1917年,第一次世界大战打响后,美国默克被美国政府作为敌方资产而没收进行公开拍卖,老默克以300万美元的价格拍得,从此德国默克与美国默克断绝了任何法律关系独立发展。


1953年,默克公司与1845年由Alpheus Phineas Sharp和Carl Friedrich Louis Dohme创建的总部位于费城的Sharp & Dohme公司合并,成为美国最大的制药厂商。合并后,默克公司在美国和加拿大仍保持公司名称为默克,而在北美以外的其他地区,公司更名为默沙东。经过三十年的发展,1985年默沙东毫无悬念地坐上全球最大药企的宝座,这一年默沙东的销售额是35 亿美元。


2000年,默沙东由于研发管线日渐衰弱和众多小分子药物临近专利悬崖,在辉瑞与Warner Lambert(华纳兰伯特)合并后,重组后的新辉瑞,以 232 亿美元处方药的销售额远远超越了默沙东的 165 亿美元,至此默沙东失去了全球药企老大的位置。2004年,默沙东又遭遇了Vioxx(罗非昔布)药物的官司危机,随着其他制药巨擘的并购一一完成,默沙东的排名一降再降被远远甩开,至今再也没有机会问鼎全球。


2021年,默沙东以427.54亿美元的制药业务收入位居全球第六,与艾伯维相比仍然有相当大的差距(除去辉瑞的新冠疫苗收入,艾伯维的制药收入21年全球最高)。


表1 2021年TOP跨国药企制药业务收入概览

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来源:国盛医药


2021年业绩窥探默沙东的主要业务


2021年默沙东实现总销售收入487.04亿美元,同比增长16%;调整后利润为152.82亿美元同比增长31%。


【药品业务】2021年收入为 330.67 亿美元,按照疾病领域主要包括:抗肿瘤用药、急症护理、免疫用药、神经科学用药、抗病毒用药、心脑血管用药、糖尿病用药和其他领域。抗肿瘤药物是主要收入来源,销售额为188.79亿美元,Keytruda支撑了52%的药物业务销售收入,同比增长18%达到171.86亿美元,其应用范围不断拓展,获批适应证已达30余个。


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图1默沙东药品子板块业绩拆分

来源:国盛证券


【疫苗业务】2021年收入为96.87亿美元,gardasil(人乳头瘤病毒四价(6、11、16和18)疫苗)和gardasil 9(人乳头瘤病毒9价疫苗)的综合销售额增加,2021年销售额达到56.73亿美元。


【动物产品业务】2021年收入为55.68亿美元,牲畜产品销售额为32.95亿美元,伴侣动物产品业务销售额为22.73亿美元。


可以看到默沙东的收入结构非常复杂,涉及领域非常广泛,但是TOP 3产品的销售额占公司制药业务收入的61%以上。这也是公司面临的一大挑战,强生对于TOP 3产品的依赖度仅有37%,可以看出强生的业务也非常广泛但是各领域很平均也非常强势,相比之下默沙东TOP 3之外的领域竞争力有些不足。


而且Keytruda的核心专利将在2031年过期,到时如果没有接棒Keytruda的重磅药物,默沙东的销售收入将面临断崖式下降。


默沙东欲以400亿美元的价格收购ADC知名企业Seagen可能正是看中了ADC赛道的巨大潜力。值得一提的是,在今年的ASCO年会上首款靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy和大幅提高乳腺癌治疗效果的Enhertu 等ADC药物大放异彩,有可能成为后免疫治疗时代的又一超级赛道。可能默沙东也期待着像收购先灵葆雅那般从Seagen的研发管线中发现如Keytruda的重磅药物,带领着默沙东重回世界之巅。


表2 2021年默沙东主要在售产品概览

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来源:国盛证券


研发管线以Keytruda为核心

三期研发管线略显单薄


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图2 默沙东的重点在研管线

来源:默沙东官网


根据2022年一季度披露的管线进展显示,默沙东抗肿瘤项目有9个项目23个管线处于3期临床,处于3期临床的抗肿瘤药物研发严重依赖于Keytruda,在研的9个处于3期的抗肿瘤项目中有5个项目与Keytruda相关,3个项目是与K 药联用的临床研究。其他的有默沙东与卫材合作的仑伐替尼正在进行头颈鳞状细胞癌、黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等适应症的管线研究;奥拉帕尼正在进行小细胞肺癌、非小细胞肺癌等管线的研究,还有剩余的两款抗癌药物管线WELIREG (MK-6482)和TUKYSA (MK-7119)分别用于治疗肾细胞癌和乳腺癌。


在抗感染领域有3个项目处于3期临床分别是抗HIV-1病毒药物Islatravir单用或者联合Doravirine。另外一个则是新冠口服小分子治疗药物Molnupiravir(莫努匹韦)。


在疫苗领域有一款预防呼吸道合胞病毒 (RSV)的MK-1654疫苗。心血管领域仅有一款肺动脉高压治疗药物Sotatercep(MK-7962)。


根据国盛证券的报告显示截至 2021 年 12 月 27 日,默沙东共有 II 期临床管线 71 个,Ⅲ 期临床管线 25 个。默沙东一直努力拓展自家的产品管线尤其是肿瘤领域,但是与其他大药企相比,作为曾经的药企龙头,默沙东处于三期临床的药物管线略显单薄,过分依赖K药其他内部管线产品竞争力不足,后续增长乏力。


重点药品近期审批进展盘点


在默沙东众多的产品管线中Keytruda的表现太过耀眼使得其他产品/管线显得暗淡无光。


在过去几年,Keytruda几乎每年都有新的适应症获批,目前获批的适应证超30项包括:黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾癌、子宫内膜癌等。其中在中国市场Keytruda获批了肺癌、结直肠癌等5大瘤种的8项适应证,6项为一线治疗,2项为二线治疗,是过国内获批最多适应症的PD-1产品之一。


表3 Keytruda在国内获批情况概览

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来源:莫尼塔


在2022年一季度Keytruda销售额为48.09亿美元就已经超过Humira的47.09亿美元,要知道Keytruda的增长率为18%,远远高于“老药王”Humira,所以2022年药王将首次从Humira交到Keytruda手中基本上是毫无悬念。目前Keytruda还在进行400多个临床研究项目,这些临床研究一方面使Keytruda在临床用药上更多向早期一线或者辅助治疗用药转移,另一方面不断拓展Keytruda的适应证,进一步增加其市场潜力。


今年以来Keytruda多项辅助治疗获批


2022年6月24日欧盟委员会 (EC) 批准Keytruda作为单一疗法用于辅助治疗12 岁及以上患有 IIB 或 IIC 期黑色素瘤且已接受完全切除的成人和青少年。此外,EC还批准扩大Keytruda治疗12 岁及以上的青少年患者晚期(不可切除或转移性)黑色素瘤和Ⅲ期黑色素瘤(作为完全切除后的辅助治疗)的适应证。Keytruda批准用于辅助治疗切除的 IIB 期或 IIC 黑色素瘤患者是基于 3期 KEYNOTE-716试验的结果,研究结果显示,Keytruda 降低疾病复发或死亡风险 39%(HR=0.61, 95% CI:0.45-0.82),Keytruda 组患者的死亡或复发率为 14.8%(n=72/487),安慰剂组为 23.5%(n=115/489)。


2022年5月24日,EC批准Keytruda在有高复发风险的局部晚期或早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者中,将Keytruda联合化疗用于新辅助(术前)治疗、随后将Keytruda作为单药疗法用于辅助(术后)治疗。该批准基于关键的3期 KEYNOTE-522 试验的结果,研究结果显示这种新辅助/辅助治疗方案显著延长了无事件生存期(EFS),降低死亡风险与单独使用新辅助化疗相比,降低了 37% (HR=0.63,95%CI,0.48-0.82,p=0.00031)。此次批准标志着欧盟在不到一年的时间内第5次批准Keytruda治疗乳腺癌或妇科癌症。


2022年4月29日Keytruda被EC批准作为单药治疗成人微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 肿瘤患者。


其他管线有突破也有挫折


除了Keytruda之外,默沙东的另外一款抗癌药物Lynparza在去年11月份获 FDA 授予优先审评资格,用于辅助治疗已接受化疗的 BRCA 突变、HER2 阴性的早期乳腺癌患者。在今年6月底欧洲药品管理局人用医药产品委员会 (CHMP)通过一项积极意见建议批准 Lynparza 用于辅助治疗已接受新辅助或辅助化疗的生殖系BRCA突变、人表皮生长因子HER2阴性高危早期乳腺癌患者。


2022年6月22日美国 FDA批准VAXNEUVANCE(肺炎球菌 15 价结合疫苗)用于预防婴儿和儿童由肺炎链球菌血清型 1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F 和 33F 引起的个体侵袭性疾病,此次获批将 VAXNEUVANCE的适用人群扩大至6周及以上人群。


在艾滋病治疗方面,默沙东遇到了挫折,去年12月份FDA 暂停 islatravir(伊司拉韦,NRTTI)口服和植入制剂的研究性新药申请,主要原因是在临床研究中观察到一些 islatravir治疗的参与者的总淋巴细胞和CD4+ T细胞计数减少。


此外,默沙东新冠治疗药物莫努匹韦已经在全球多个国家获得授权和批准。在中国,莫努匹韦已递交上市申请,目前已经完成了CDE要求的滚动递交正在等待进一步的反馈。


结  语


默沙东是一家有温度,令人尊敬的国际药企。在上个世纪曾将重组乙肝疫苗以低价转让给中国,帮助中国建立乙肝疫苗生产线,数以万计的国人避免了乙肝感染。还曾帮助非洲国家消除河盲症,将自己的HIV药物研究成果与竞争对手分享。默沙东的这些举措温暖着深受疾病折磨的患者,秉承着药物的初衷——救死扶伤。就像乔治·默克说过的“我们努力永远不要忘记药物是为人民服务的,不是为了利益(We try never to forget that medicine is for the people. It is not for the profits.)。”


但是实际上创造利润是企业生存和发展的前提,只有与时俱进,拥抱新技术才能不被时代淘汰。虽然Keytruda还有很长的生命周期,是默沙东最重要的现金流,HPV 疫苗迅速放量也会带来销售增长,但是研发管线竞争力不足问题是默沙东必须要解决的。默沙东可能也意识到了这个问题一直在加大研发投入的同时积极对外合作或者并购来丰富产品管线,期待着Seagen的管线中能孕育出默沙东的下一个Keytruda。


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