作者：吴健

科睿唯安最新发布的2017全球新药报告《The year’s new drugs & biologics 2017》显示，2017年全球首次批准了113个新化学药和生物药：52个新药在2017年已经上市销售，其中包含7个首创新药（first-in-class）；36个扩展品种（新适应症、新复方组合、原有产品的新配方）；还有25个品种已批准但未能在2017年12月31号之前上市销售。在52个已上市销售的新药中，抗肿瘤药物有17个占据首位，占比约为33%，远超过第二位的中枢神经系统药物（6个，12%）。在全部113个新药当中，抗肿瘤药物有22个，占比接近20%。由此可见，抗肿瘤药物仍然是全球药物研发和上市的热门活跃领域，而这一趋势在2017年我国批准上市的新药中也同样得到体现。

我国CDE《2017年度药品审评报告》显示，2017年CDE接受国产1类创新药注册申请和进口药新药注册申请的主要适应症均集中在抗肿瘤等领域；2017年我国共约有11个抗肿瘤新药获批上市，其中8个品种属于“具有明显临床价值的新药”继而通过优先审评程序得以加快批准上市。

2017年全球获批上市抗肿瘤新药

数据来源：Clarivate Analytics，The year’s new drugs & biologics

2017年我国获批上市抗肿瘤新药

数据来源：CFDA，CDE

靶点及作用机制

2017年全球获批的22个抗肿瘤新药当中，共有10个不同类别的激酶抑制剂（包括一个共包装产品）、5个单抗（包括1个抗体偶联制剂）、2个全新靶点的first-in-class类首创新药、2个CAR-T细胞免疫疗法药物、1个PARP-1/2抑制剂、1个影响细胞周期抗肿瘤药和1个抗肿瘤疫苗产品。

而在2017年我国获批的11个抗癌药新药，则包括9个不同类别的激酶抑制剂、1个核苷类细胞毒抗肿瘤药和1个抗肿瘤疫苗产品，其中激酶抑制剂类抗肿瘤药超过八成。获批的11个药物均为国外已上市的进口抗肿瘤药物。

随着对肿瘤相关基础科学以及抗肿瘤药物研究的不断深入，临床对肿瘤的治疗手段已从最原始的手术和放射治疗，逐步扩展到小分子化疗药物、靶向药物、免疫疗法、基因治疗等创新并多样化的治疗方式。虽然在一段时间内，小分子蛋白酶抑制剂依然是全球抗肿瘤药物的主体。但对肿瘤生物标志物、基因表型、细分靶点和信号通路等因素的深入研究，使得这些因素对药物研发起到更确切的指导作用，对实际疗效也起到愈加重要的影响。在此基础上，更加个性化的、明显改善患者生存期和生活质量的靶向和免疫疗法，将成为未来全球及我国抗肿瘤药物的发展方向。

2017年获批的抗肿瘤新药Keytruda（新增适应症）以及两种CAR-T疗法药物尤其体现了这一趋势。Merck 的Keytruda针对MSI-H和dMMR两种肿瘤标志物而非肿瘤来源进行治疗，被誉为“首个广谱抗肿瘤药”而具有里程碑意义。全球上市的首个和第二个CAR-T疗法——Novartis的Kymriah 和Kite的Yescarta，可使经基因改造的免疫细胞特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，进而攻击肿瘤细胞并将其杀死，标志着对肿瘤的治疗真正进入了变革性疗法时代。

我国抗肿瘤新药的研发与国际先进水平尚存在一定差距，但相当多的国内企业目前已着眼于CAR-T、PD-1/L1等靶点以及新型抗肿瘤药物的研发，并同步进行国内外多中心临床试验，紧随全球靶向及免疫抗肿瘤药物的发展趋势，相信未来将逐步缩小与国际先进水平的差距。

具体适应症

2017年全球获批上市抗肿瘤新药的适应症主要集中在白血病/淋巴瘤（9个）、乳腺癌（4个）及其他罕见病。而同期我国获批上市的抗肿瘤新药主要集中在肺癌（3个）、白血病/淋巴瘤/骨髓纤维化（3个）、肾癌（2个）和肝癌（2个）。

WHO最新报告World Cancer Report 2014显示，2012年全球恶性肿瘤新增病例约为1400万例，死亡病例约为820万例，预计到2035年全球恶性肿瘤新增病例将达到2400万例。全球范围内恶性肿瘤发病率、死亡率、疾病负担和用药需求的快速增加，使得抗肿瘤药物在全球药物市场中占据了主体地位。2017年全球畅销药物TOP15中，有6个属于抗肿瘤药物。

目前我国恶性肿瘤的防控形势也十分严峻，最新数据显示2014年全国新发恶性肿瘤病例约380.4万例，死亡病例229.6万例；同时，全球约有21.8%的新发恶性肿瘤病例和26.9%的恶性肿瘤死亡病例发生在我国。

但值得注意的是，我国恶性肿瘤疾病谱与发达国家存在不同。

1、我国主要新发恶性肿瘤：肺癌(20.6%)、胃癌(10.8%)、结直肠癌(9.75)、肝癌(9.6%)、女性乳腺癌(7.3%)、食管癌(6.8%)、甲状腺癌(4.5%)、子宫颈癌(2.7%)、脑癌(2.7%)和胰腺癌(2.4%)。肺癌(20.6%)、胃癌(10.8%)、结直肠癌(9.75)、肝癌(9.6%) 合计占我国全部恶性肿瘤新发病例的50%以上。

2、北美主要新发恶性肿瘤：前列腺癌(14.6%)、乳腺癌(14.3%)、肺癌(13.4%)、结直肠癌(8.9%)、膀胱癌(4.3%)、黑色素瘤(4.2%)、非霍奇金淋巴瘤(3.9%)、肾癌(3.6%)、甲状腺癌(3.2%)。

3、欧洲主要新发恶性肿瘤：乳腺癌(13.5%)、结直肠癌(13.0%)、前列腺癌(12.1%)、肺癌(11.9%)、膀胱癌(4.4%)、胃癌(4.1%)、肾癌(3.3%)、胰腺癌(3.0%)、黑色素瘤(2.9%)。

不同的恶性肿瘤疾病谱，显示我国临床抗肿瘤用药需求和其他国家存在一定差异，进而在一定程度上影响国内外具体上市药物的种类和市场规模。然而在2017年我国获批上市的抗肿瘤药物中，也有数个用于罕见肿瘤的重点药物。预计未来制药企业将不局限于常见的肿瘤类型，而是从我国肿瘤患者的实际需求和市场定位出发，推出更多的罕见肿瘤用药，最大程度满足我国肿瘤患者的治疗需求。

药品审评审批政策

2017年全球获批上市的22个抗肿瘤新药中，有15个获得FDA授予的孤儿药认定资格，其他药物也获得了各国不同程度的加速审批政策的支持。我国同期获批上市的11个抗肿瘤药物中，则有8个属于“具有明显临床价值的新药”继而通过优先审评程序得以加快批准上市。

为提高患者用药可及性，鼓励企业加速开发新型药物，在药品审评审批方面给予研发企业不同的支持政策和措施，是世界各国通行的做法。FDA有快速通道认定、突破疗法认定、加速批准和优先审评四种加快新药研发的特殊审评政策，对孤儿药更是有较长的市场独占期、减税及研发补助等激励政策。

从2005年开始，我国CFDA相继推出特别审批、重大专项、特殊审批和优先审评审批等促进药品加快审评政策；2017年CFDA加入ICH，成为其全球第八个监管机构成员，标志着我国药品的监管审批与国际标准接轨。特别是2017年CFDA发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》、《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》以及2018年4月国务院常务会议对包括进口抗癌药在内的创新药的支持政策，在审评流程、机制、临床试验、知识产权等方面，都极大的利好具有明显临床价值、患者急需的创新药在我国的研发上市。

进口抗肿瘤药不断受益于我国药品审评审批制度的深入改革：2017年CFDA批准进口抗癌药品临床试验的平均时间114天，比2014年的243天缩短了129天；批准进口抗癌药品上市的时间平均为111天，比2014年的420天缩短了309天；2017年3月批准上市的晚期肝癌新药瑞戈非尼片进口批准上市时间比全球首个上市国家美国仅晚7个月。这些数字均预示着未来将有更多的进口抗肿瘤药会实现国内外同步上市。

在抗肿瘤药物加速与国际接轨的背景下，2017年我国获批上市的抗肿瘤新药中有4个潜力品种值得重点关注。

01、甲磺酸奥希替尼片

AstraZeneca研发的甲磺酸奥希替尼片（Tagrisso，泰瑞沙）是全球首个第三代晚期肺癌靶向药，在2015年11月率先在美国上市，2017年3月经CFDA批准在我国上市。奥希替尼适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。目前奥希替尼已经在全球超过60个国家上市，AstraZeneca财报显示奥希替尼2017年全球销售额为9.55亿美金，年增长率为126%。

肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤首位，其中NSCLC约占肺癌总人数的85%。NSCLC患者中，肺腺癌比例约为50%，肺鳞癌约为30%。我国肺鳞癌患者的EGFR突变率约为10%，未分类NSCLC患者EGFR基因突变率约为30%，肺腺癌患者的突变率可以达到50%，不吸烟的肺腺癌患者甚至可高达60%-70%。虽然我国肺癌的临床治疗目前仍主要采用传统化疗联合放疗为主，但经过基因检测诊断为EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，使用EGFR-TKI靶向药物也已成为标准治疗方案。

我国已上市的治疗晚期NSCLC的EGFR-TKI靶向药物已涵盖一至三代，主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奥希替尼，部分药物已有相应的国产仿制药上市。大部分EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者在使用一、二代EGFR-TKI靶向药物后都会出现与T790M突变相关的耐药，这种情况下使用第三代奥希替就是进一步治疗的较佳选择。

目前我国已上市的治疗晚期NSCLC的EGFR-TKI靶向药物

数据来源：CFDA

易瑞沙、特罗凯和凯美纳在我国上市时间较早，国内EGFR-TKI靶向药物市场基本由这三者占据。但易瑞沙和凯美纳纳入国家药品价格谈判和医保目录后的降价迎来市场扩容，特罗凯也主动降价，三个品种之间的价格差距正在缩小；加之2017年同类新品种吉泰瑞、泰瑞莎和国产仿制品种伊瑞可的上市，更是加剧了市场竞争，市场格局正发生变化。

研发方面，目前国内有数十家企业正在进行吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的仿制药申报，其中不乏恒瑞、正大天晴、浙江华海药业等研发实力较强的企业，上海创诺的盐酸厄洛替尼片更是在2017年被CDE纳入优先审评名单。2018年预计将有数个国产吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的仿制药品种获批上市。

作为全球首个第三代晚期肺癌靶向药，泰瑞沙的批准上市无疑给我国NSCLC患者带来了新的治疗选择。但未来针对晚期NSCLC的EGFR-TKI靶向药物的市场竞争只会越发激烈，Cortellis预测泰瑞莎（Tagrisso）在 2022年的全球销售额可达27.82亿美元，而中国市场究竟能占多大的份额，企业如何能在国内市场分得更大的“蛋糕”，让我们拭目以待。

02、伊布替尼胶囊

由Pharmacyclics和Cilag共同开发的伊布替尼胶囊（Imbruvica，亿珂）是全球首个上市的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，作为具有全新作用机制的治疗慢性淋巴细胞白血病药物，伊布替尼可抑制BTK活性，从而抑制恶性B细胞额增殖和扩散。亿珂于2013年11月最先在美国上市，2017年获批在我国上市，单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者和套细胞淋巴瘤（MCL）患者的治疗。目前亿珂已在全球近百个国家及地区上市，2017年全球销售额为44.66亿美金，是白血病和淋巴瘤领域增长速度最快的产品之一。随着其适应症的不断增加，预计未来全球市场规模将进一步扩大。

目前我国白血病和淋巴瘤的发病率均约为6/10万人。但细分疾病类别中的CLL/SLL和MCL在我国则属于较为罕见的疾病，目前尚缺乏确切的流行病学数据，我国年发病率预估分别为0.27/10万人和0.16/10万人。随着我国人口老龄化以及疾病诊断水平的不断提高，临床上CLL/SLL和MCL的发病率有逐年增高的趋势。

我国白血病和淋巴瘤临床用药主要以利妥昔单抗、伊马替尼、来那度胺、硼替佐米、多柔比星/表柔比星、甲氨蝶呤、异环磷酰胺/环磷酰胺等药物为主，其中利妥昔单抗和伊马替尼占据较大的市场份额。然而大部分患者在治疗过程中都出现原发性耐药和获得性耐药，继而出现复发及预后不良。作为全球首个BTK抑制剂，亿珂在我国的获批上市，能更好的满足我国复发性或难治性CLL/SLL和MCL患者的迫切的临床需求。

研发方面，对于伊布替尼的国内仿制，杭州中美华东制药于2016年5月率先获得伊布替尼的临床批件，目前哈尔滨珍宝制药、上海汇伦江苏药业、浙江海正药业、江苏万邦生化医药/星泰医药、正大天晴药业、北京深蓝海生物医药和山东新鲁医药也已获得伊布替尼的临床批件。另外，由于在淋巴瘤和白血病治疗领域，BTK是一个较为吸引人的潜力靶点，因此国内企业也在积极进行其他BTK抑制剂的研发和申报：百济神州研发的第二代BTK抑制剂——Zanubrutinib（BGB-3111）于2016年3月在我国获批临床，目前已经进入全球III期和中国II期临床试验阶段，进展速度最快；浙江海正药业子公司浙江导明医药的DTRMWXHS-12在2016年5月在我国获批临床，目前正在中美同步进行I期临床试验；北京赛林泰医药的CT-1530于2016年9月在我国获批临床，目前处于I期临床试验阶段；恒瑞医药的SHR1459和SHR1266目前在我国则分别处于I期临床和临床前阶段。艾森医药的AC0058TA和人福医药子公司湖北生物医药产业技术研究院的WXFL10230486，虽然也属于BTK抑制剂并已在我国获得临床批件，但是其适应症为类风湿性关节炎等免疫系统疾病，而非淋巴瘤和白血病。

还应注意的是，AstraZeneca的第二代BTK抑制剂acalabrutinib（Calquence）在2017年底获FDA批准上市，作为二线治疗用于套细胞淋巴瘤成人患者，在安全性、有效性、耐受性等方面表现更为优异，在美国市场将直接与伊布替尼进行较量。在我国药品审评审批持续加速的情况下，acalabrutinib也有可能在我国获得快速审批继而上市。因此，在有诸多实力参与者的情况下，未来我国BTK抑制剂市场竞争仍存在不确定性。

03、维莫非尼片

Roche的维莫非尼片（Zelboraf，佐博伏）是一种高选择性小分子BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，2011年在美国上市，2017年获CFDA批准在我国上市，用于治疗BRAF V600突变阳性的不能切除或转移性黑色素瘤，佐博伏已在全球近百个国家和地区上市销售。

我国黑色素瘤发病率约为0.5-0.6/10万人，死亡率约为0.3/10万。在我国黑色素瘤患者中，大约有26%的患者存在BRAF基因突变，而最普遍的BRAF基因突变则是BRAFV600E（占所有突变的约80％）和BRAFV600K（占所有突变的5%-30％）。同时，我国黑色素瘤的主要病理亚型为肢端和粘膜黑色素瘤，恶性程度更高，容易发生皮下转移和脑转移。

目前我国黑色素瘤的临床治疗还是以化疗和放疗为主。《中国黑色素瘤诊治指南（2015版）》明确指出，用于黑色素瘤的主要化疗药物包括达卡巴嗪/卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇/白蛋白紫杉醇、顺铂/卡铂、福莫司汀以及用于辅助治疗的干扰素等，而针对黑色素瘤的免疫靶向药物则只有维莫非尼和伊马替尼。

在目前全球已上市的8种治疗黑色素瘤的免疫靶向药物中，维莫非尼已在我国上市，除Amgen的产品外的其他6个药物均已在我国进行进口药物注册申报。特别是BMS的纳武单抗，作为我国第一个提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物，极有希望在2018年获批上市。

全球已上市黑色素瘤免疫靶向药物在我国的注册申报情况

数据来源：CFDA，CDE

国内研发方面，对于全球已上市的8种黑色素瘤免疫靶向药物，尚无本土企业进行仿制申报；但针对恶性黑色素瘤适应症，国内已有企业进行临床研究，主要有君实生物的JS001（抗PD-1单抗，III期）、北京奥源和力生物的重组人GM-CSF单纯疱疹病毒（溶瘤病毒，II期）、恒瑞医药的SHR-1210（抗PD-1单抗，I期）和正大天晴/赛林泰的TQ-B3233胶囊（化学药物，I期）等在研品种。

由于维莫非尼只针对BRAF V600突变阳性的部分晚期黑色素瘤患者，加之我国黑色素瘤临床传统化疗药物居多以及今后其他进口和国产免疫靶向药物的竞争，维莫非尼未来在我国的市场潜力有待考量。但对于BRAF突变转移性黑色素瘤这一发病率低、预后较差、国内现有治疗手段及其有限的恶性肿瘤，维莫非尼的上市仍将显著提高患者的生存获益。

04、磷酸芦可替尼片

由Incyte和Novartis共同开发的磷酸芦可替尼片（捷恪卫，Jakavi/Jakafi）为小分子JAK1/JAK2激酶（Janus相关激酶）抑制剂，2011年获FDA批准上市，主要用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤疾病，芦可替尼通过阻断针对骨髓纤维化的致病机制——JAK-STAT信号通路的异常激活，从而达到治疗和控制疾病的目的。捷恪卫于2017年8月在我国正式上市，适应症为“用于中危或高危原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状”。目前捷恪卫已在全球近百个国家上市销售，是全球首个用于治疗骨髓纤维化药物，也是目前全球唯一针对骨髓纤维化发病机制的靶向治疗药。

骨髓纤维化（MF）是一种源于同源造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤，MF可以表现为原发性骨髓纤维化（PMF）或者从真性红细胞增多症（PV）或原发性血小板增多症（ET）进展而来，MF标志性病征是脾脏肿大、贫血、体质性症状（又称消耗性症状）、症状性髓外造血等，主要涉及肝脏和脾脏。PMF的发病率在西方国家估计为每年0.4-1.4/10万人，PV和ET的发病率分别约为每年0.02-2.8/10万人和0.1-1.5/10万人。MF在美国、欧盟和日本均已被定义为罕见病，总体上全球各地区及人种发病率未发现明显差异。

《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(2015年版)》明确PMF的治疗原则主要是支持治疗；短期治疗目标是缩小脾脏，降低疾病负荷，改善患者生活质量；长期治疗目标则是延长患者生存期，控制或改善骨髓纤维化进展。推荐的药物主要包括糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫调节剂、羟基脲、干扰素、克拉屈滨、沙利度胺/来那度胺和芦可替尼。

捷恪卫在我国批准上市，为骨髓纤维化患者带来一种新的治疗选择。另外，我国尚未有国内企业对芦可替尼进行仿制，但针对骨髓纤维化适应症，苏州泽璟生物制药的1类化药盐酸杰克替尼目前在我国已进入2期临床。

小结

在鼓励创新药政策、降低进口药品关税、优先审评审批以及患病率激增等多重因素促进下，未来将有更多的进口抗肿瘤药物快速进入我国市场；同时本土企业也会加速提高自身研发能力，我国获批上市的抗肿瘤药将逐步实现与国际同步。业内人士也纷纷预侧2018年我国将迎来肿瘤创新药上市大年，将有多个进口及国产重磅抗肿瘤药物获批上市，市场竞争将会存在于所有的进口和国产抗肿瘤药物之间。

因此，要想在激烈的市场竞争中获胜，不仅要靠卓越的产品和研发能力，更要靠企业综合的营销实力、服务能力和准确的市场定位；与此同时，更多的造福于我国肿瘤患者，切实提高我国肿瘤患者的用药可及性和生存获益。