1. 帕金森病机制被进一步揭示

　　近日，来自美国德克萨斯州贝勒医学院（Baylor College of Medicine）和德州儿童医院（Texas Children’s Hospital） 的研究人员进一步揭示了早发性帕金森病（early onset PD）的机制，其关键在于神经酰胺失调，相关论文发表在《细胞》子刊《Cell Metabolism》上。

▲ 图片来源：123RF

　　帕金森病是一种神经退行性疾病，它会影响大脑中的多巴胺神经元，导致包括肢体震颤，运动减慢，肌肉僵硬，姿势和平衡性受损，自主运动能力损失和言语变化等等症状。该疾病在全球影响超过1000万人。虽然目前没有能治疗帕金森病的方法，但有药物可以减缓其进展。

　　该论文作者/通讯联系人，贝勒医学院分子与人类遗传学和神经科学教授兼霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究员Hugo J. Bellen博士指出，已知有许多基因与帕金森病有关，比如编码磷脂酶（phospholipase）PLA2G6的PLA2G6（PARK14）基因，该基因突变常引起人类神经退行性疾病，包括常染色体隐性神经轴索营养不良和早发性帕金森病，但目前对这些基因是如何导致帕金森病的了解不多。

　　这项新发现表明，将帕金森病相关基因与细胞缺陷联系起来的关键是神经酰胺，它是一种细胞内的脂质分子家族。试验表明，磷脂酶PLA2G6缺失或Vps35的减少可能导致转运复合体（retromer）功能的破坏。Retromer是种蛋白复合物，由蛋白二聚体（SNX1，SNX2，SNX5，SNX6）和液泡蛋白分选（Vps）三聚体（Vps26，Vps29，Vps35）组成。在果蝇模型中，PLA2G6同源基因iPLA2-VIA的缺失会减少果蝇寿命，损害突触传递功能并引起神经变性。磷脂酶通常水解甘油磷脂，但iPLA2-VIA的损失不影响脑组织的磷脂组成，而是引起神经酰胺的升高。用药物（比如球壳菌素myriocin或地昔帕明desipramine）减少神经酰胺，可缓解溶酶体应激并抑制神经变性。iPLA2-VIA能与retromer的Vps35和Vps26亚基结合，增强其功能，促进蛋白质和脂质再循环。如果iPLA2-VIA受损就会损害retromer功能，导致神经酰胺积累。这会引起积极的反馈循环，影响膜流动性和神经元功能。在去除vps26或vps35或过度表达α-突触核蛋白的模型中能观察到类似的缺陷，表明在帕金森病中这些缺陷可能是常见的机制。

　　2. 基因泰克抗MS新药显著延缓患者残疾症状发作时间

　　日前，罗氏（Roche）旗下的基因泰克公司（Genentech）公司宣布，该公司将于近日公布OCREVUS（ocrelizumab）的最新临床3期试验数据。结果表明，OCRENUS能够显著延缓原发性进行性多发性硬化症（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）患者需要轮椅帮助行动的时间。

　　多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种因为人体的免疫系统攻击保护神经纤维的髓鞘而产生的自身免疫性疾病。随着髓鞘的损伤日渐严重，患者的神经纤维传递信息的能力逐渐下降，有些患者可能无法独立行走。由于中枢神经系统中的少突胶质细胞（oligodendrocytes）能够修复髓鞘，很多MS患者会出现缓解期。但是大约15%的MS患者为PPMS，这些患者通常没有缓解期，他们的症状持续加剧，因为疾病导致残疾的速度大幅度加快。

　　基因泰克公司开发的ocrelizumab是一种靶向CD20的人源化单克隆抗体，它通过与CD20结合能够导致CD20+ B淋巴细胞的死亡。而CD20+ B淋巴细胞在导致髓鞘和神经损伤方面起到关键性的作用。Ocrelizumab能够与表达在B细胞表面的CD20结合，但是它不会与干细胞或浆细胞结合，因此它不会影响免疫系统的其它重要功能。Ocrelizumab已经获得美国FDA批准用于治疗MS和PPMS患者。

　　在名为ORATORIO的临床3期随机双盲试验中，732名PPMS患者接受了ocrelizumab或安慰剂的治疗。试验数据表明，ocrelizumab与安慰剂相比，能够将患者残疾程度进展到需要轮椅的风险降低46%（风险值6.2% 比9.8%，p=0.022）。利用这些数据，研究人员估计接受ocrelizumab治疗的患者平均需要19.2年才会需要轮椅，而接受安慰剂治疗的患者平均需要12.1年就会需要轮椅。因此，ocrelizumab疗法能够将患者需要轮椅的时间延缓7年。

　　3. FDA支持，抑郁症突破性新药将提速研发

　　日前，Sage Therapeutics在与美国FDA进行突破性疗法会议后宣布，将加速其新药SAGE-217的研发计划。该计划旨在支持SAGE-217用于治疗重度抑郁症（MDD）和产后抑郁症（PPD）在美国的获批。

　　MDD是一种常见但严重的情绪障碍，患者表现出处于抑郁情绪或对日常活动丧失乐趣，并且对社交、职业、教育或其他重要活动产生障碍。据估计，美国每年约有1600万人患有此类疾病，虽然抗抑郁药被广泛用于治疗，但是大规模的研究已经证明患者需要额外的治疗。而PPD是一种常见的与生育相关的并发症，对部分女性的影响通常在怀孕后三个月或产后的几个月内开始。产后抑郁症可能对女性和家庭造成破坏性后果，其中包括显著的功能障碍、情绪低落和对新生儿失去兴趣，以及相关的抑郁症状。然而，目前还没有一种获得FDA批准的产后抑郁症疗法，该领域还有重大的医疗需求未被满足。

　　SAGE-217是下一代正向别构调节剂，有望为MDD和PPD患者带来治疗希望。它针对突触和突触外GABA受体的选择性，以及每日口服给药的药代动力学特征进行了优化。GABA系统是大脑和中枢神经系统的主要抑制信号通路，对调节中枢神经系统功能具有重要意义。该药物于今年2月获得FDA颁布的突破性疗法认定，治疗MDD。

　　Sage针对SAGE-217的快速研发计划包括一项在MDD患者中进行的单一额外安慰剂对照3期关键性试验，以及正在PPD女性中进行的安慰剂对照试验（现在被指定为关键性试验）。这两项临床试验都旨在评估与安慰剂相比，SAGE-217偶发性给药（episodic dosing）或短期疗程对减轻抑郁症状的影响。一项开放标签研究将评估偶发性治疗对新发或复发MDD的疗效，并提供额外的安全性数据。

　　4. 显著减少发作天数，偏头痛新药3期临床结果积极

　　艾尔建（Allergan）日前宣布，其在研药物Atogepant在临床2b/3期试验中取得了积极结果，在所有剂量方案上都达到了主要研究终点，并在统计学意义上显著减少了偏头痛患者的间歇性每月发作天数。Atogepant是一种新型的口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。

　　偏头痛是一种慢性疾病，伴有神经系统症状，如头痛，对光、声音敏感以及恶心等，这些症状通常是不能治愈的，而且发作起来可以维持一天以上，严重妨碍患者的正常生活功能，甚至造成工作完全停滞。偏头痛非常普遍，影响着全世界七分之一左右的人（影响美国12%的人口，包括儿童），并与显著的残疾有关，导致社会和经济负担。间歇性偏头痛患者通常每月有4-14天头痛发作。目前针对偏头痛急性治疗的护理标准对于许多患者并不是最佳的，存在疗效有限、耐受性差或禁忌症等限制。患者可能反复经历不受控制的偏头痛，导致药物过度使用和疾病进展风险的增加。与目前的护理标准相比，需要新的偏头痛治疗方法，提高有效性，降低风险，使更多患者受益。

　　CGRP及其受体在与偏头痛病理生理学相关的神经系统区域表达。CGRP受体拮抗作用是偏头痛急性治疗的一种新的作用机制，与现有的曲坦类（血清素1B / 1D激动剂）和阿片类药物的作用机制明显不同。Atogepant是艾尔建继Ubrogepant后，开发的第二种CGRP受体拮抗剂，能显著减少急性偏头痛发作天数。艾尔建认为CGRP拮抗剂药物可以和该公司的Botox互补，后者可用于治疗慢性偏头痛。

　　CGP-MD-01临床试验是一项2b/3期在美国进行的、多中心、随机、双盲、安慰剂对照平行组研究，为期12周。该试验包括随机4周筛查/基线期，12周双盲治疗期和4周安全随访期。834名实验对象年龄在18至75岁（平均40.1岁）之间，偏头痛病史（有或没有先兆的）至少1年，并且在第1次访视前的3个月和28天筛查基线期间平均每月有4至14次偏头痛/极可能偏头痛（MPM）发作天数。总共有82%的患者完成了研究，所有治疗组的停药率相似。其试验结果显示，Atogepant在所有剂量方案中达到了主要终点。功效分析基于795名改良意向治疗（mITT）的患者群体，主要疗效终点是在12周治疗期内平均每月MPM发作天数与基线对比的变化。此外Atogepant耐受性好，肝脏安全性与安慰剂组相似。

　　参考资料：

　　[1] As Treatments Await FDA Ruling, Researchers Discover ‘Key Players’ in Early-Onset Parkinson’s Disease

　　[2] Genentech Announces New OCREVUS (Ocrelizumab) Data on Long-Term Disability Benefits in Primary Progressive Multiple Sclerosis and Initiation of Two Global Studies in Progressive MS

　　[3] Sage Announces Pivotal Phase 3 Trial Status for SAGE-217 in Major Depressive Disorder and Postpartum Depression based on FDA Breakthrough Therapy Meeting

　　[4] Allergan’s Atogepant Hits the Mark in Phase IIb/III Episodic Migraine Trial