美国时间2018年7月20日，总部位于圣地亚哥的Poseida公司宣称，得到了加州再生医学研究所（CIRM）CLIN 1资助项目399万美元的资金支持，用于P-PSMA-101疗法的晚期临床开发。

Poseida Therapeutics公司目前正致力于将高效优质的基因编辑技术用于可以拯救生命的细胞疗法研发中。公司目前开发的多款CAR-T产品的适应症涉及多发性骨髓瘤、前列腺癌和其他肿瘤等，公司产品还包括用于孤儿病的基因疗法。目前公司具有一系列的先进基因技术研发平台，包括piggyBac™ DNA 模式系统, TAL-CLOVER™和Cas-CLOVER™点特异性核酸酶系统以及Footprint-Free™基因编辑系统。

P-PSMA-101疗法是一种嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），通过对患者自身的T细胞进行改造使之能够安全有效地消除携带有前列腺特异性膜抗原（PSMA）的前列腺肿瘤细胞，从而达到前列腺癌治疗的目的。

该产品所靶向的PMSA靶点是一种跨膜糖蛋白，在超过80%的原发性和转移性前列腺癌中都有表达。PMSA参与叶酸的摄取，对表达细胞具有增殖促进的作用。此外，PMSA的过表达能够使前列腺细胞摆脱对雄性激素的依赖，这也是前列腺癌的前兆。虽然之前也有一些公司开发过针对于PMSA靶点的CAR-T产品，但是由于缺乏临床疗效而放弃。Poseida公司的产品通过自主专利的piggyBac™转座子向P-PSMA-101中引入了一段三顺反子的转基因片段，将传统的scFv结构替换成了全人源的Centyrin结构域，为产品加上了一个安全开关，从而提高了产品的安全性和有效性。

（P-PSMA-101产品基因序列图）

P-PSMA-101产品进行PSMA特异性分子富集和非病毒基因编辑的系统称为piggyBac™DNA模式系统，这一系统的负载能力较之于传统的病毒CAR-T负载系统提高了30倍。P-PSMA-101疗法显示出了强效、安全和持久的抗肿瘤能力，而且所采用的T细胞记忆能力及产品的单剂量浓度显著提高。P-PSMA-101产品区别于Poseida公司其它产品的一个显著性特征是该产品中干性记忆T细胞所占的比例很高，在前临床试验中进行单剂量给药后产生效应的持久性是前所未有的。

公司在2018年的Keystone Symposia研讨会上展示了该产品在前列腺模型中的前临床试验数据，结果证明P-PSMA-101能够有效消除前列腺实体瘤的肿瘤细胞。在LNCaP（有荧光）细胞皮下移植瘤的NSG小鼠模型中，P-PSMA-101在体外诱导产生的记忆性T细胞比例达到了60%，且在外周血中检测到了分化后的CAR-T阳性细胞。且在卡尺测量和荧光成像技术下，观测到了肿瘤体积的减小。随后记忆性T细胞的比率有所降低，但在外周血中仍维持着近70%的比率。与之相反的是，进行对照的同靶点J591CAR-T产品则完全没有表现出肿瘤缩小的迹象，在外周血中的水平也没有明显的提高。在剂量滴定实验中，, P-PSMA-101 在持续治疗42天后消除了100%实验动物中LNCaP实体瘤细胞，其中有2/3的实验动物肿瘤完全消失（图2）。该疗法在骨转移瘤模型中也取得了相近的治疗效果（图3）。预计今年Poseida就会向FDA提交新药的临床申请，而具体的临床试验将在2019年展开。

（图2.不同P-PSMA-101浓度下LNCaP实体瘤NSG小鼠模型中的治疗效果对比）

（图3.P-PSMA-101在骨转移瘤模型中的治疗效果）

Poseida首席执行官医学博士EricOstertag表示：“P-PSMA-101有很多的特征与公司目前正处于临床研究中的P-BCMA-101 CAR-T疗法相似，后者目前正在进行多发性骨髓瘤适应症的开发，而它们所具有的一些相同的特征将会帮助这些新形式的CAR-T疗法克服传统疗法在实体瘤治疗中的障碍。我们很荣幸地看到CIRM对我们这两款CAR-T产品所表现出的创新性和差异性感兴趣，并感谢该组织提供的资金支持。”

在2017年，CIRM就曾经捐助了1980万美元用于该公司的另一款CAR-T产品——P-BCMA-101Ⅰ期临床研究的开发。这项临床试验的早期数据是在2018年美国癌症研究协会年会上公布的，参与试验的所有三个病人均在低剂量下就得到了有效的救治且没有毒性的迹象。