近日，总部位于密歇根州安娜堡的Esperion公司宣布，其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的在研组合药物180mg bempedoic acid（BA）/10mg ezetimibe(EZE)片剂，在关键3期临床试验Study 1002-046中取得了积极顶线数据。 高水平的LDL-C可导致动脉内壁和上壁的脂肪和胆固醇积聚，称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化可导致包括心脏病或中风在内的心血管事件。在美国，有7800万人（超过20%的人口）有较高的LDL-C。在欧洲和日本，LDL-C升高的人数分别达到有7300万和3000万。美国约有1300万动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者，即便使用最大耐受剂量的脂质修饰疗法，仍然有较高水平的LDL-C。这些患者有较高的心血管事件风险，其中超过600万的患者需要额外降低近30%的LDL-C水平来实现治疗目标。

Esperion致力于为患者提供每日一次的口服疗法来补充现有疗法，以帮助这些患者实现额外降低LDL-C的目标。BA是一款“first-in-class”的ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，能通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成，并降低LDL-C水平。而EZE抑制NPC1L1（Niemann-Pick C1-Like 1），降低胃肠道内胆固醇的吸收，从而降低胆固醇对肝脏的输送。与他汀类药物相似，BA也降低高敏C反应蛋白（hsCRP），这是一个与心血管疾病相关的炎症的关键标志物。

Bempedoic acid的作用机理（图片来源：Esperion公司官方网站）

此次公布的结果来自一个为期12周的随机、双盲、平行组、多中心的关键3期试验，旨在评估180mg BA/10mg EZE的组合片剂，与BA、EZE和安慰剂的单药治疗相比，对降低LDL-C的有效性和安全性。患者为ASCVD高危人群，和/或Hefh（杂合子家族性高胆固醇血症患者），以及经最大耐受他汀类药物治疗后仍然有多种危险因素的ASCVD患者。382名患者被随机按2:2:2:1比例分为4组，分别接受BA/EZE组合片剂，单药10mg BA，单药10mg EZE，和安慰剂。试验的主要终点为LDL-C的降低。次要终点包括：hsCRP，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），总胆固醇（TC）和载脂蛋白B（apoB）的变化，以及安全性和耐受性。

试验结果显示：

• 在治疗分析中，BA/EZE组合片剂组治疗降低LDL-C 35%（p <0.001），而安慰剂组降低3%，EZE组降低24%，BA组降低20%；

• 在治疗意向分析中，BA/EZE组合片剂组的LDL-C降低32%，而安慰剂组降低3%（p <0.001），EZE组降低21%（p <0.001），BA组降低18%（p <0.001）；

• BA/EZE组合片剂组治疗降低hsCRP 34%，而安慰剂组增加4%，EZE组降低9%，BA组降低20%;

• 在一项他汀类药物不耐受患者的事后分析中，BA/EZE组合片剂组降低LDL-C 43%，安慰剂组降低1%的。

此外，BA/EZE组合片剂显示出了良好的安全性和耐受性。

Esperion 3期试验执行委员会主席，休斯敦贝勒医学院心脏病学教授兼主任Christie M. Ballantyne博士表示：“我很高兴看到BA/EZE固定剂量组合药物积极的安全性和耐受性结果，这些结果与EZE单药类似。作为一名每天都需要面对具有挑战性患者的医生，我们需要给患者更多的治疗选择，降低LDL-C和hsCRP对于他们来说非常重要。”

Esperion的总裁兼首席执行官Tim M. Mayleben先生（图片来源：Esperion官网）

“这些BA/EZE组合药物的关键试验结果非常引人注目。作为主攻脂质管理的公司，Esperion知道，额外降低35%的LDL-C可以帮助超过600万的ASCVD和/或HeFH患者，在已经服用最大耐受剂量他汀类药物的情况下，达到70mg/dL或更低的LDL-C水平，而这对大多数患者而言是难以企及的LDL-C目标水平。基于CANTOS标准，hsCRP是降低心血管疾病风险的关键标志，此次试验达到的hsCRP降低34%，是真正非比寻常的结果。Esperion有信心将给医生们提供迫切需要的治疗选择。这一组合药物可以帮助超过1200万已服用最大耐受剂量他汀类药物，但是LDL-C水平依然很高的美国患者，让他们方便且经济有效地降低LDL-C水平。”

参考资料：

[1]. Esperion Announces Positive Top-Line Results from Pivotal Phase 3 Bempedoic Acid / Ezetimibe Combination Pill Study. Retrieved August 27, 2018, from http://investor.esperion.com/news-releases/news-release-details/esperion-announces-positive-top-line-results-pivotal-phase-3-0

[2]. Esperion. Retrieved August 27, 2018, from https://www.esperion.com/