当生化学家Craig Crews首次设法让一种怪异的新化合物使蛋白质失落时，他把这当作是一种“魔术戏法”，一种“好玩的化学好奇心”。

第二天，这种“花招”正吸收着来自罗氏、辉瑞、默克、诺华与葛兰素史克等公司数十亿美元的投资。“可以推测，几乎每家公司在这个畛域都有工程，”安进全世界研讨高级副总裁及Crews的初期竞争者Raymond Deshaies说。

该药物战略称为靶向蛋白质降解，即独霸细胞的自然体系来清除不重要或受损的卵白质。蛋白质降解物有多品种型，而往年正在进行临床试验的类型是Crews在耶鲁大学花了20多年斥地出来的——靶向卵白降解嵌合体（PROTACs）。

大而难处置，PROTACs就药物的定义向古板观念创议挑战，但它们也有可能筹画一些不行压榨的疾病。因为它们破欠好而不是抑制蛋白质，而且可以与其他药物没法羁糜的蛋白质进行拉拢，蛋白质降解剂可被用来追踪药物垦荒者且自以来认为“无成药性的”的目标：癌症的减轻物如蛋白质MYC，或阿尔茨海默病中的tau蛋白质。

英国邓迪大学生弃世学家Alessio Ciulli说，“这是一个新的范围，违反了咱们认为有药可靶的划定规矩。”

该畛域该当保持达观。2014年，科学家们创造骨髓瘤医治药物来那度胺与蛋白质降解剂的感导相似，可以消解两种从前不能消解的蛋白质。但是，并无不够数据来证实PROTAC与其他新兴化合物可以使这些无成药性的蛋白质失落，对付其在体内的浸染职位和方式也具有疑难。

当前，全部的眼光都集中在Crews创建的生物技术公司——Arvinas。该公司计划开始针对前列腺癌测试一种PROTAC，攻击其他药物告捷靶向的蛋白质。

学术实际

上图中，PROTACs看起来像哑铃，其分子由两个经由过程一条细绳毗连的松散末了组成。在末了起作历时，一个捉住方针蛋白质，另外一个锁住泛素邻接酶（细胞自然垃圾处置系统的逐个小块），经由击打一种叫做泛素的小卵白来标记有弊病或受损的卵白质。泛素标签充任“请搜集”贴纸，批示细胞中的卵白质销毁机（喻为卵白酶体）进行工作。

邻位连接（Proximity）在生物学中有许多，通过简单地将邻接酶和靶卵白云集在一起，PROTAC就可确保指数被标记为破欠安。联接酶无效且泛素充足，于是单个PROTAC应该能够在整个细胞中一再实验抓捕与解放功用。

最早对付类似PROTAC分子描画的出书是在1999年，来自马里兰州的一家生物技能公司Proteinix的两位科学家。在专利中，John Kenten与Steven Roberts提出了垄断细胞的蛋白质降解琐细。对此同事们其实不认同，以为同时团圆两种蛋白质（不紧要的蛋白质和邻接酶）会使药物创造变得烦复。

美国的另一边，另外一队人也在思虑一样的设法主意。1998年，在华盛顿西北部的钻研完结后，Deshaies在Crews的一张海报前停了下去，听他群情用小份子将两种蛋白质连接到一起。当初的Deshaies是加州理工学院的生去世学家，在泛素连接酶方面有深刻钻研。人类基因组能编码个中的大约600个，重要与其他蛋白质构成复合物来发展标记。约一年前，Deshaies等人一路缔造了一个卵白质家眷，现已知其含有250个泛素连接酶。Deshaies回顾回头道：“要是能将泛素连接酶连接起来，可能就会涌现卵白质的泛素化及其降解。”

Crews那时正在斥地一种与PROTACs劝化相反的药物，其可阻断细胞中的泛素琐细，导致卵白质处于屠戮水准，并最终引发细胞出生避世。这项研究的终于便是carfilzomib（Kyprolis），现被用于治疗血癌多发性骨髓瘤。Crews说：“我以为背面的研讨同样诙谐。事实证熟悉实如斯。”

Crews和Deshaies急迅颁布了一篇研讨，证实他们的首个PROTAC（Protac-1）在爪蟾蛙卵提取物中胜利地靶向目的并使癌症相干的蛋白（METAP2）呈现降解。

Protac-1远远称不上一种药物，Crews称这是一次“学术理论”。

第一代PROTACs寄与大而蠢笨的肽链来云集连接酶，在人体细胞中的活性很低，于是必须找到一种法子使该邻接酶扩散收尾更像药物一样。在葛兰素史克的赞助和研究赞成下，Crews继续推进，主要靶向一种特其它连接酶——VHL综合症抑癌基因。2012年，Crews与他的团队报道了一种用于VHL的小份子黏合剂。Crews终于初步信赖PROTACs可以成为药物。

诱捕小份子

Crews并非唯逐一个深究卵白质降解的人。2010年，波士顿Dana-Farber癌症研讨所的化学子物学家James Bradner读了一篇由东京财产大学Hiroshi Handa带领的日本研讨小组的论文。Handa一直在研讨为何沙利度胺（20世纪50年月末与60年代初在一些国家被应允用于有身期间的恶心）会导致肢体发育出现标题问题。应用沙利度胺作为诱饵捕获细胞中的蛋白质，Handa研究发明该药可以钩住并阻断一种叫做cereblon的泛素毗邻酶的活性，这种抑制会影响斑马鱼和小鸡的肢体成长和发育。

Bradner意想到，若是沙利度胺与泛素联接酶荟萃，或许能找到门径来联合近似的毗连酶，但要靶向与疾病无关的卵白质。2013年，Buckley问鼎Bradner的团队，他们劈头劈脸根究能与cereblon相说合的小份子。