科学家们知道，基因可以影响一个人的体重，而MC4R就是在调节体重中起关键作用的基因之一，其编码的是黑色素皮质素受体4。这种受体就像大脑中的控制食欲“开关”。如果不幸拥有破坏这种受体的遗传变异的人，就更容易发胖。
Sadaf Farooqi教授。图片来源：剑桥大学
近日，英国剑桥大学代谢科学Wellcome Trust-MRC研究所的Sadaf Farooqi教授、Nick Wareham教授以及Claudia Langenberg博士领导的研究小组发现，一些MC4R基因的遗传变异（增加这种脑受体活性的）可以保护人们免于超重。这一发现或有助于开发出新的减肥方法。相关研究成果发表在《Cell》杂志上。
DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.044
MC4R基因
此前， Sadaf Farooqi教授团队曾证明：MC4R基因就像大脑中控制食欲的“开关”，告诉我们饭后应该停止进食。研究人员也研究了MC4R基因的遗传变异的功能。他们发现，MC4R基因变异与较高的肥胖风险相关，在患有病态肥胖症的人中经常发现该基因活性失效或降低活性的变化。动物研究也证明了MC4R基因的变异会导致暴饮暴食。由此可见，MC4R基因在调节食欲和新陈代谢方面起着重要作用。
但与此同时，研究人员们也观察到了一些有趣的现象：另外有一些MC4R基因的变异，不但不会导致肥胖，还会对肥胖起到预防保护作用。
“防胖基因”
MC4R基因的变异竟然有“两副面孔”？为了揭开这个谜团，研究人员调查了大约50万英国人的数据。结果发现有61种不同的MC4R基因变异，其中9种与MC4R基因遗传活性增加有关。
研究表明，大约6％的研究参与者携带此种遗传变异，他们MC4R的功能一直处于“开启”状态。这让他们吃得更少，体重也更轻。
图片来源：参考资料[2]
相对于该基因没有变异的人来说，拥有这些特定基因变异中的两种的人体重平均要轻上5斤，罹患2型糖尿病和心脏疾病的风险也要低50%。
Farooqi教授说，“这项研究证实了这样一个事实：遗传学在一些人肥胖的原因中起着重要作用，而且有些人有幸拥有免于肥胖的基因。”
新一代疗法
当研究人员详细地研究这些遗传变异时，他们发现MC4R可以通过一种叫做β-抑制蛋白途径发送信号，以前并没有发现这种途径与体重调节相关。而且，优先通过这一途径发送信号的基因变异是导致肥胖及其并发症发生的因素，更重要的是它还与低血压有关。
研究人员由此得到启发，设计模仿MC4R中保护性变体作用的药物可以提供新的、更安全的减肥疗法。
先前对刺激MC4R活性的药物的研究结果好坏参半。10年前，MC4R激动剂的试验因发现显著副作用后中止。虽然第一代MC4R激动剂确实降低了体重，但也引发了血压升高。新型MC4R激动剂的研究将有助于进一步开发更安全的药物。
MRC研究所所长Wareham表示，“如果没有代谢科学研究所大规模遗传流行病学分析和实验室的独特专业知识，我们的工作就不可能实现。”
基因研究以及对保护性基因变异背后机制的功能性理解，可以真正帮助研究者开发新一代治疗肥胖和糖尿病等常见疾病的药物，这些疾病影响着全球数百万人。
参考资料：
[1] Genetic variants that protect against obesity could aid new weight loss medicines
[2] Human gain-of-function MC4R variants show signaling bias and protect against obesity
[3]Anti-obesity genetic variant discovery paves way for new weight-loss drugs
