作者：知行 

免疫疗法和靶向药联用可以进步黑色素瘤治愈的可能，Merck的II期病例尽管失败了，但其临床数据也证明了这件事。当时Roche和Novartis正在做异样的事，其将PD-(L)1抗体与BRAF/MEK压制剂联用，在III期病例执行中考据该三联疗法一线治疗初期玄色素瘤的有效性，约莫2019年岁尾颁发病例终于。 

彩色素瘤（Melanoma）是源于表皮畸形玄色素细胞或原有痣细胞的一种恶性肿瘤，早期玄色素瘤可颠末手术切除医治，一旦进行至晚期，药物医治便是黑色素瘤的首要医治能力，也是术后防御黑色素瘤复发和拖延时间患者总留存期的救助疗法。 

黑色素瘤患者中梗概半数具备BRAF基因突变，使得MAPK通路成为当前黑色素瘤靶向药物研发的抢手，很是是BRAF克服剂和MEK打败剂。固然这类2联疗法的应对率高，但大少数患者在一年内仍会复发。CTLA-4克服剂Yervoy，PD-(L)1打败剂Keytruda与Opdivo，Yervoy + Opdivo等免疫疗法的呈现赐与患者新但愿，却不是所有患者。 

一种药弗成就用两种药，两种药弗成就用三种药，有副感召没干系，只有可以治愈。2018年年底，MGH学者创造溶瘤病毒T-VEC + MEK胁制剂曲美替尼（Mekinist） + PD-1胁制剂造成的三联疗法在黑色素瘤小鼠模子中显现出100%持续缓解，该三联疗法的一部分劝化机理还不清楚，且必要睁开适当的病例进行考证，但远景很好。 

三联疗法不止这一家，Merck家的Taflinar （达拉菲尼，BRAF打败剂） + Mekinist + Keytruda三联经管曾经开展过II期临床实行。Keynote-022履行入组了120名BRAF突变的阶段III/IV的患者，三联疗法的中位无停留保存期（M-PFS）为16个月，两联疗法（Taflinar + Mekinist）为10.3个月，但HR为0.66（p=0.04287）未能到达预先设定的0.62，未能取得统计学含义上成功，错失首要绝顶。 

Keynote-022的安然性数据也不大雅观，三联疗法中40%的患者因为相关性副劝化退出实验，而两联疗法中为20%，况且三联和两联疗法中3-4组副浸染的产生率划分为58%与27%，另入PD-1单抗Keytruda后安然数据展现更差。 

但Keynote-022的败北并不是不故寄义，数据讲明PD-1加入三联疗法在医治的效果上优于两联疗法，以中位应对时日为例，三联疗法为18.7个月，而两联疗法为12.5个月。 

Roche和Novartis一样信赖PD-(L)1疗法加盟BRAF/MEK克制剂医治玄色素瘤的远景，二者前后睁开了入组513名和538名患者的III期病例实验，一线治疗晚期玄色素瘤，主要尽头均为无停留保留期（PFS）。Roche决议的三联企图为Zelboraf + Cotellic + Tecentriq，Novartis选择的三联贪图为Taflinar + Mekinist + PDR001，其中PDR001是Novartis在研的一款PD-1抗体，这是其首次亮相III期临床执行。 

据悉，Roche明年将向FDA递交三联疗法的上市要求，Novartis的病例数据将在本年年末拿到。遵循Merck已完成的Keynote-022执行，由于老火的副感导，PD-(L)1抗体加入的三联疗法中将可能有近半患者退出履行组，这也是Roche和Novartis不能不面对的问题。 

其他，就疗效而言，Roche和Novartis有一份需要跨越的数据，假如按比较组两联疗法以往的临床数据为难比，则为Novartis：Tafinlar + Mekinist组9.3个月的PFS，Roche：Cotellic + Zelboraf组12.3个月的PFS，见下表。 

先不管Roche与Novartis临床数据若何，以后还会有更多的药企退出进来，他们也许会发明给药顺叙对反作用和应答率的影响，或者发明新型生物标志物行进应对率等。 

参考来源：Upcoming events - Roche and Novartis hope to push forward again in melanoma 

原题目：研发 | PD-(L)1加盟黑色素瘤三联疗法 Merck、Roche与Novartis相继回击！