箭头公司（Arrowhead）正在开发新一代的 DPC。原始 PBAVE 聚合物通过不受控制的聚合反应合成，导致尺寸和组成的不均匀性。新一代的 DPC聚合物采用受控自由基聚合法合成，包括原子转移自由基聚合和可逆加成—断裂链转移，生成更优化更合适的均相聚合物。为了减少毒性，可水解的键放在聚合物主链和侧链等不同位置。该公司还报告了通过使用膜活性聚合物和 PEG 屏蔽剂之间更稳定的键，开发了具有更长体内循环的 DPCs。据报道，最新一代的DPCs 在非人灵长类动物体内使用 0.2mg/kg 剂量后，可介导沉默 99％的肝脏靶基因，其药效可持续近 7 周。此外，箭头公司开创性地发明共注射策略用于治疗乙型肝炎，药物名称为ARC-520。可惜的是，该药物因毒性问题暂停于临床Ⅱ期。

（2）三触角乙酰半乳糖胺-siRNA（Triantennary GalNAc-siRNA）

三触角乙酰半乳糖胺-siRNA 是由化学性质稳定的 siRNA 与三价靶向配体组成的肝靶向siRNA缀合物。在该递送系统中，siRNA正义链的 3'末端通过三元间隔子与三个 GalNAc 分子连接。

Alnylam 制药公司正在研究缀合物 ALN-TTRsc，ALN-PCS和 ALN-AT3，分别用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性，高胆固醇血症和血友病。Alnylam 的 GalNAc 缀合物使用具有 20-Å间距的三联体 GalNAc 配体，其以高亲和力与 ASGPR结合。通过将该缀合物皮下和静脉内注射相比较，发现皮下注射会使 siRNA 在肝脏中积累更多，并且沉默靶基因的效果更强因此基于这种缀合物的三种候选药物给药途径均为皮下注射。

ALN-TTRsc 用于沉默甲状腺素运载蛋白（transthyretin，TTR），从而治疗 TTR介导的 淀粉样变性，是 Alnylam 研发的临床上最先进的 GalNAc 缀合物。在非人灵长类动物中，以 2.5mg/kg 的给药剂量每日给药一周后，ALN-TTRsc 皮下注射使循环 TTR 蛋白减少 70％，循 环 TTR mRNA 水平伴随降低。通过每周给予相同剂量的药物可维持这种 TTR 表达水平，在停 止治疗后血清 TTR 逐渐恢复到给药前水平。在 300mg/kg的给药剂量下没有观察到明显的细胞 因子诱导，补体活化或其他不良反应的迹象，表明这种药物具有广泛的治疗窗口。已经通过组 织学试验在小鼠中证实预期的治疗表型，外周组织中 TTR 沉积物减少。

其他两种药物也正在研究中，其使用相同的 GalNAc 靶向配体将 siRNA递送至肝脏细胞。 通过改变 siRNA 序列，缀合物已被用于沉默两种循环蛋白的表达：PCSK9，作用于肝细胞对 低密度脂蛋白的摄取；抗凝血酶，其调节凝血酶并在血液凝固中起作用。ALN-PCSsc 是一种 靶向 PCSK9 的缀合物，用于治疗高胆固醇血症，在人源化小鼠中对靶基因的沉默效果表现出 剂量依赖性，半数最大有效浓度（EC50）为 0.3mg/kg。ALN-AT3 靶向抗凝血酶（AT）用于治 疗血友病和罕见出血性疾病。以 1.0mg/kg的给药剂量单次给药后，ALN-AT3 可以使非人灵长 类动物的血清 AT 蛋白水平降低 50％，并且每周剂量低至 0.5mg/kg 使血清 AT 水平稳定降低 75-80％。