8月16日，阿斯利康/默沙东宣布，奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙的补充新药申请（sNDA）已被FDA受理并授予优先审查，用于治疗成人转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），PDUFA日期为2022年第四季度。

此次sNDA基于一项随机、双盲的III期PROpel试验的积极结果， 旨在评估奥拉帕利在既往未接受过化疗或新型内分泌治疗（NHA）的mCRPC患者中的疗效与安全性。主要终点是影像学无进展生存期 (rPFS)，次要终点包括总生存期（OS)、至二次进展或死亡的时间(TFST)以及至首次接受后续治疗的时间等。该研究在2022年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 泌尿生殖系统癌症研讨会上发布，随后在NEJM Evidence期刊上发表。

在PROpel试验中，与安慰剂联合阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙相比，奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙联合治疗可将疾病进展或死亡风险降低34%（HR=0.66 [95% CI，0.54-0.81]；p<0.0001）。奥拉帕利治疗组的中位影像学无进展生存期 (rPFS) 为24.8个月，而安慰剂组为16.6个月。

奥拉帕利联合阿比特龙加泼尼松/泼尼松龙治疗的安全性和耐受性与先前临床试验中观察到的结果和个别药物的已知特征一致。最常见的不良事件 (AE) (≥20%) 是贫血 (46%)、疲劳 (37%) 和恶心 (28%)。约14%接受奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙治疗的患者因不良反应停止治疗。

PARP家族酶参与了多种细胞过程，主要包括DNA损伤修复。研究最为确切的是PARP1，它参与了多种DNA损伤修复途径，包括单链断裂修复（BER）、非同源端连接（NHEJ）以及双链断裂修复（HRR）途径。奥拉帕利是一种PARP抑制剂，其对PARP1、PARP2和PARP3均有抑制活性。奥拉帕利通过结合PARP分子上的NAD+结合位点，抑制PARP活性并将PARP捕获在DNA损伤位点导致双链断裂DNA的积累，从而诱发肿瘤细胞的死亡。

PARP抑制剂作用机制

在美国，前列腺癌是男性中第二常见的癌症。据估计，大约10-20%的晚期前列腺癌男性患者会在五年内发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)，其中至少84 % 的患者可能在CRPC诊断时发生转移。晚期前列腺癌患者预后较差，五年生存率仍然很低。

阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Susan Galbraith说：“转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者仍然存在未满足的关键治疗需求，这些患者的预后很差，治疗选择有限。今天的消息是在这种情况下提出的一种新的、急需的治疗选择。如果获得批准，奥拉帕利联合阿比特龙用于治疗mCRPC将成为首个PARP抑制剂联合内分泌治疗的疗法。”