为何中国药企可仿制辉瑞新冠药却无法在国内销售？能否效仿印度启动“药品专利强制许可”？还要多久，国内才能有充足的抗新冠病毒药物？凤凰网《肿瘤情报局》科学解读。本文首发于“CC周刊”
核心提要：
1.国家药监局于2022年2月批准辉瑞口服药Paxlovid用于治疗高风险患者。目前该药医保支付价格调整到1890元/盒，但黄牛价飙至5万。国内Paxlovid供应有限，但疫情导致需求巨大，目前在某些地方Paxlovid仅限于ICU使用，造成本无必要的住院治疗和部分地方医疗挤兑。
2.辉瑞授权印度药企生产，中国也有5家药企获得授权，却无法在“已不属于中低收入国家”的中国市场投入销售。目前疫情状况符合《多哈宣言》所规定的”紧急状态“，亦符合中国《专利法》的规定。中国可参照强硬实施“药品专利许可”的印度，合理合规地使用WTO所赋予的权利。
3. Paxlovid面临同类药物将获批上市的压力，而中国的疫情海啸可能很快缓解。辉瑞应该变被动为主动，允许中国的5家有授权药企将产品在中国销售。
文 | 张洪涛
美国药理学博士，凤凰网《肿瘤情报局》特约专家
医保支付价格调整到1890/盒，黄牛价飙到5万元，进口Paxlovid一药难求
根据某部门电话会议透露出来的数据保守估测，全国已经有近五分之一的人感染，在一些地区，感染率已经超过了50%。
随着感染人数的暴增，辉瑞的抗病毒口服药Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）变得一药难求，原价为1890元/盒的Paxlovid，黄牛价格已被炒至5万元。
▎图/辉瑞（Pfizer）公司的Covid阳性患者口服治疗药物Paxlovid。图源：视觉中国
Paxlovid是国家药监局2022年2月应急附条件批准的药物， 用于治疗成人新冠病毒感染，但仅限于有高风险因素、可能进展为重症的患者，如高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等。
2022年3月19日，第一批Paxlovid正式进入中国的销售渠道；3月21日，国家医保局及时将Paxlovid纳入医保支付范围，医保价格为2300／盒（5天疗程）。去年12月29日，Paxlovid医保价格下调为1890／盒。
根据用药指南，Paxlovid需要在感染后及时服用。在临床试验中，感染者开始用药的时间，在症状出现5天之内。
为了让感染者能及时用上药， 北京计划将Paxlovid配送至各社区卫生服务中心，由社区医生接受培训后，指导辖区内冠病患者服用进行抗病毒治疗。
但是，在一些地方，只有住院患者才能开到Paxlovid，并仅限于ICU使用。这不但违反了循证医学的原则，而且会增加不必要的住院治疗，浪费本已稀缺的医院床位和ICU资源，加剧医疗挤兑。
出现这样的情况，主要还是因为Paxlovid供应有限，而疫情又导致需求巨大。
▎图/天津一家医院的急诊室。一名新冠感染者躺在病床上。
▎图/12 月 23 日，阳性感染者躺在重庆市第五人民医院大厅的病床上。
印度版仿制药：为什么印度能生产，中国不能？
因为很难通过正规的途径开到Paxlovid，很多人只有通过不正规的途径购买印度版的药物。
▎图/目前常见的国外Paxlovid仿制药。
电影《我不是药神》成了印度药的一张名牌，让很多人知道印度能够生产廉价的救命药。大家似乎产生一种印度的制药产业很强大，技术很先进的错觉。
但是，从国外带药、团购不但有法律上的风险，药物的质量也没法保障。根据“尹哥聊基因”公号上的报道，华大质谱团队对一款从国外带回的Paxlovid印度仿制药进行了鉴定，发现只有Ritonavir（利托那韦）成分，没有关键性的活性成分Nirmatrelvir（奈玛特韦），但多了抗流感病毒的奥司他韦。
所以，这就是一款彻头彻尾的假药！
药不但假，也不便宜。印度版／孟加拉版Paxlovid之前的价格是1500元左右，现在卖到了3000元，已经超过了正版Paxlovid的正常价格。
中国的药企为什么不能像印度一样生产出便宜的仿制药？为什么要逼得大家铤而走险到印度去带药，甚至带假药？是中国技不如人吗？
实际上，能不能生产仿制药，虽然技术及生产能力也是关键，但专利才是最重要的瓶颈。比如说Paxlovid仿制药，印度能生产和销售，其实是因为辉瑞授权了印度的药企生产。
2022年3月18日，日内瓦药品专利池组织（Medicines Patent Pool, MPP）官网发布消息称，辉瑞已与35家公司签署协议，允许这些企业仿制生产Paxlovid的关键成分奈玛特韦（nirmatrelvir）。在这份名单中，也有5家中国的药企，分别是复星医药、华海药业、普洛药业、九洲药业、上海迪赛诺，其中九洲药业仅生产原料药，其余可以同时生产原料药和制剂。
辉瑞通过药品专利池组织进行专利授权，是为了帮助扩大Paxlovid在95个中低收入国家的可及性，这些国家的人口约占世界人口的53%。中国的经济发展有目共睹，这让中国人自豪，但是，在药品专利池的授权上，中国所取得的经济成就却成为一个不利的因素：中国不再属于中低收入国家，即便有5家中国的药企获得授权生产，也不能在中国市场上销售仿制药，产品只能销售到其他国家。
低价印度药的秘密：药品专利强制许可
Paxlovid虽然授权给了一些印度仿制药厂，但是之前那些便宜的抗癌印度药，几乎都没有授权。印度能生产出价格便宜的仿制药，主要是因为钻了一个专利法的空子：“药品专利强制许可”。
所有加入世界贸易组织（WTO）的成员国，都需要对专利药物提供合理的保护。但是，WTO在2003年《TRIPS协定与公共健康多哈宣言》中，赋予了成员国可使用“药品专利强制许可”的权利，即“WTO知识产权第31号条款”。该条款规定，若成员国面临紧急状态，且不为商业用途时，无需与拥有专利权者协商，只需在合理的实际情况允许下“告知”拥有专利权的厂商，便可使用此专利。
在《多哈宣言》中，也明确指出了什么样的状况属于“紧急状态”：当艾滋病、疟疾、结核病和其他流行病造成的公众健康危机出现时。
印度于2005年参加世界贸易组织，开始恢复了对药品的专利保护。尽管那些印度版的抗癌药，并不是属于《多哈宣言》中紧急状态所需要的药物，但印度仍然强硬地实施“药品专利强制许可”，变相地废除了各种抗癌原研药在印度应该享受的专利保护。
加入WTO的中国，一直在努力遵守对于药品专利保护的约定，没有像印度一样滥用“药品专利强制许可”。可是，现在出现的奥密克戎疫情海啸，不就是《多哈宣言》中的紧急状态吗？
我国《专利法》第四十九条规定，在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。
中国完全可以合理、合规地使用“药品专利强制许可”！
▎图/2018年，国务院办公厅印发了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，指出：“紧急状态”仿制药可提出专利强制许可。
Paxlovid不只有来自仿制药的压力，还有其他小分子抗新冠病毒药物的压力
2022年12月29日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项3期临床试验结果，表明一款来自中国药企君实生物的抗病毒药物VV116疗效非劣于Paxlovid，可以有效地治疗有高危因素的轻中度新冠病毒感染的成人患者。经过VV116治疗后，感染者在4天内达到持续的临床康复，比Paxlovid治疗组还要提前一天，但两组数据在统计学上没有显著差异 [1]。
在这个临床试验中，384名参与者接受了口服的VV116，387名使用了Paxlovid，整体上92.1%参试者属于轻型，疗程均为5天。服用VV116的患者恢复时间为4天，服用Paxlovid的患者恢复时间为5天。
此前，在国外进行的Paxlovid临床试验主要招募的是没有接种疫苗的感染者，显示出了Paxlovid预防轻症转重症的疗效。但是，在国外临床使用中，因为大部分人已经接种过疫苗，而疫苗已经大大降低了感染病毒可能导致的严重伤害，Paxlovid在已接种疫苗的人群中就显示不出明显疗效。
而在VV116的临床试验中，大部分参试者（76%）都接种过疫苗，但是国内和国外所接种的疫苗并不相同，疫苗有效保护期时长也有所不同。如今的临床试验结果表明药物有效，表明如果疫苗保护力不够了，接种过疫苗的感染者仍可从这些小分子口服药中获益。
这项VV116的临床试验在7家上海医院开展，时间为去年3~5月的奥密克戎疫情期。此前，在Paxlovid的3期临床试验中，考察的是药物预防住院或死亡的效果[2]。但是，目前新冠病毒已经进化到奥密克戎，毒力下降，这本是一件好事，但却不利于临床试验。由于重症率大大下降，几百人的试验组，都没有出现几个重症，疗效就没法统计、评估。于是，VV116的临床试验只能将考察指标改为病情缓解的时间。
从分子机制上，VV116并不是Paxlovid的仿制药。Paxlovid抑制的是新冠病毒的3CL蛋白酶，破坏的是病毒蛋白组装成病毒颗粒的流水线；而VV116是RNA聚合酶（RdRp）的抑制剂，阻碍的是病毒RNA的复制，是一款口服款的“瑞德西韦”。
VV116是单一的药物活性成分，不像复方的Paxlovid药物中有一个药物代谢酶抑制剂，会与患者同时服用的其他药物产生冲突。这也是VV116的优势，在家口服即可，没有太多用药冲突。
国产的VV116完成了三期临床，虽然并不是双盲试验，试验设计也有所变更，但在目前的疫情下，预计仍会很快获得紧急批准。有消息称，VV116可能在2023年2月份之前获批上市。但是，即便VV116能按预期的时间获批，还是不能立解国内的燃眉之急。
同样不能解燃眉之急的，还有先声药业的SIM0417，针对的也是3CL蛋白酶，目前已完成三期临床全部1208例患者入组。如果一切顺利，最快也只能在2023年2、3月份紧急批准上市。
目前最快能够上市的，应该是两款在其他国家已经获批的药物。
2022年12月29日，国家药监局应急审评审批，附条件批准了默沙东公司新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊进口注册。从临床试验结果看，虽然不理想，但也是一款国际上常用的抗新冠病毒药物。
2022年12月23日，日本盐野义制药公司宣布，该公司已经与中国的一家企业签署了抗新冠病毒药物Ensitrelvir的进口分销协议。Ensitrelvir也是3CL蛋白酶的抑制剂，于2022年11月正式被日本厚生劳动省紧急批准使用。据了解，与盐野义制药合作的中国企业是正大天晴，根据所签订的独家市场推广协议，正大天晴获授予Ensitrelvir在中国大陆地区的独家市场推广权，初步为期五年。申请批准Ensitrelvir的材料，已经向中国药监部门提交。
这波疫情留给Paxlovid的时间不多了，辉瑞应该变被动为主动
与大分子蛋白药相比，小分子仿制药的技术壁垒较低，即便没有辉瑞的技术，中国应该有不少企业有能力生产出Paxlovid仿制药。
但做药并不是做馒头，只要有面粉、有炉子，就能做出产品来，还是需要按规定走流程，完成必要的监管要求，以保障药物的质量。对此，有专业人士表示，“仿制药即使知道怎么做，也还需要生产3个批次的药物完成质量验证，做一致性评价，并提交国家药监局（NMPA）评审。常规情况下，还需要6个月的稳定性实验，在目前的疫情下，药监部门不知道是否能豁免6个月稳定性实验，比如使用一个月的加速稳定性评估来代替。”
一切都需要时间。即便中国现在宣布行使“药品专利强制许可”，也不可能马上就有仿制药出来。
但是，机会都是留给有准备的人的。据多方渠道了解，中国的药企其实已经提前布局仿制药，有不止一家药企已完成Paxlovid仿制药的一致性评价。
也许，中国只是在等待一个合适的时机宣布实施“药品专利强制许可”，然后仿制药就能迅速推向市场。
Ensitrelvir，莫诺拉韦，VV16，仿制药，这些都是Paxlovid所要面临的竞争。但是，Paxlovid最大、真正的威胁，是正在迅速消退的疫情。
根据脉策科技“城市数据库”的预测，北京目前有61%的人已经感染，疫情峰值已经过去。全国的疫情，在2023年1月底也基本就过去了。
▎图/微信小程序“数据团＋”对北京疫情的预测
一方面，大部分感染者都等不到“特效药”；另一方面，虽然疫情给Paxlovid带来了巨大的市场，但是这个机会稍纵即逝，Paxlovid还来不及满足这个巨大的市场，市场就萎缩了。
在全球范围内，Paxlovid货源充沛，应该有能力调配一些库存供应中国。Paxlovid的医保价格下调，说明辉瑞正加大供货。但是辉瑞应该可以做得更好！
面对仿制药的压力，辉瑞可以变被动为主动，允许有授权的5家中国药企将产品在中国销售。
中国药品集采的水平世界瞩目，市场容量、仿制药、非劣效药，甚至可能迅速消退的疫情，都是手里的好牌，不但可以降低Paxlovid的价格，也可以辉瑞修改授权，让患者尽快用上药品。
疫情像一把大火，一下子就在中国就烧起来了。但是，当烧遍之后，一时半会没有可烧之地，大火就会熄灭。
如果想获得Paxlovid的理想治疗效果，感染者必须在出现症状5天内开始用药。救人如救火，时不我待。
救人，也应该是做药的初心。人在，未来在。
