据了解,目前越来越多的企业正在针对携带可导致对伊布替尼耐受的BTK突变患者进行新药研发,这些新一代抑制剂均以非共价方式可逆地与BTK结合。
PI3K抑制剂 PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶,可参与多种信号传递,影响人体新陈代谢、细胞生长和增殖等关键细胞功能的调控。抑制PI3K不仅会影响BCR信号通路,还会对炎症、细胞信号传导和血管生成产生抑制,从而影响与肿瘤增殖有关的微环境。
Idelalisib是首款治疗血液肿瘤的PI3K抑制剂,可以促使恶性肿瘤细胞凋亡。但其疗效和安全性均不及伊布替尼,曾出现致命性肝脏问题等严重不良反应,销售情况自然也不理想。
Duvelisib对PI3Kδ和PI3Kγ进行双重抑制,对PI3Kδ的抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡,而对PI3Kγ的抑制减少了肿瘤微环境中支持细胞的分化和转移。石药集团已与Verastem公司签订协议,获得了该药在中国的开发及商业化独家特许权。
BCL-2拮抗剂 BCL-2蛋白是细胞凋亡的重要调节机制之一,可以接收和传递胞内信号或外部环境应激信号,在CLL中大量表达并调节恶性B细胞存活。相比于激酶靶点,BCL-2蛋白基因突变率低,较少产生耐药突变。
Venetoclax是第一个上市的BCL-2拮抗剂,通过直接抑制BCL-2蛋白,激活促凋亡蛋白并恢复凋亡过程。Venetoclax在与其他药物组合的研究中显示出很高的CR(完全缓解),表明其具有用于组合疗法的巨大潜力。至今,Venetoclax已收获美国FDA授予的6个突破性疗法认证,包括联合Obinutuzumab作为CLL一线用药等。