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Lecanemab上市或生变?半年不到,出现第二例AD患者死亡

来源: | 2022-12-03 20:03:06 | 人气:

导读:1906年,阿尔兹海默症(AD)在由德国神经病理学家阿尔兹海默首次报告,距今已获得了百年关注。流行病学研究显示,全球范围内AD患者已达5000万人,目前,病情因全球老龄化问题还在蔓延中。

1906年,阿尔兹海默症(AD)在由德国神经病理学家阿尔兹海默首次报告,距今已获得了百年关注。流行病学研究显示,全球范围内AD患者已达5000万人,目前,病情因全球老龄化问题还在蔓延中。


援引美国药物生产与研发协会数据,全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元,但高昂的投入并没有为AD治疗带回等额的回报,一些脑肿胀、脑出血与淀粉样蛋白相关的影像学异常(ARIA)的药物副作用,让本就波折黑暗的AD研发治疗雪上加霜。


11月28日,有关Lecanemab死亡悲剧再次重演,Biospace报道称,时隔5个月,Biogen/卫材的抗β淀粉样蛋白(Aβ)单克隆抗体Lecanemab在临床中再次出现意外,发生第2例死亡事件。Science也对此发表了评论文章。


本次报告的是一名65岁女性患者,其在接受Lecanemab治疗后,出现了中风和血管急性肿胀、出血。随后,她接受了一种中风后的常见干预措施,即强效血栓破坏药物组织纤溶酶原激活剂(tPA)。但她的大脑外层大量出血,并在几天后死亡。


这跟首次死亡病例的情况类似,同样是因为脑出血。该患者为一位85岁的男性,其在完成III期临床试验的双盲阶段后,于2022年1月参与到研究的开放标签阶段。此前,该患者在注射给药时曾称,自己在几个月里多次跌倒,后经核磁共振检查图像显示其大脑左后部有出血。


考虑到跌倒、心脏病、抗凝血药等因素的存在,卫材判断,Lecanemab与死亡事件无关。芝加哥西北大学医学中心的神经病理学家Rudolph Castellani也这样认为。作为死亡病例的参研人员,她表示,与Lecanemab联用的tPA或是真正的致死原因,可能会对AD患者构成安全影响。


患者入组前就可能患有预先存在的疾病——广泛的脑淀粉样血管病(CAA),当Lecanemab从大脑中清除淀粉样蛋白时,CAA使血管变得更加脆弱,而后tPA会诱发脆弱的血管破裂,导致严重的ARIA和致命死亡原因脑出血。


与为AD带来短暂希望的Aduhelm不同,身负“里程碑”希冀的Lecanemab任何一项负面消息都会为AD治疗进展带来不确定性。


今年7月,FDA受理了卫材Lecanemab在快速通道认定下的生物制品许可申请(BLA),并授予优先审查权。处方药用户费用法案的行动(PDUFA)日期定于2023年1月6日。


尽管卫材与学者皆表示,死亡事件不能完全归咎于Lecanemab,但一些研究者坚称,作为一种长期慢性病治疗药物,其潜在的安全性问题还需要仔细核实。至于这次意外是否会影响FDA对该药的审批结果,还需要时间来印证。


Lecanemab的BLA审批将基于一项III期Clarity AD试验,详细数据披露在即。早前9月28日,Biogen和卫材联合宣布,Lecanemab治疗AD的III期临床达到主要终点和所有次要终点。近1800名患者中,根据临床痴呆评分总和(CDR-SB)评估,与安慰剂相比,Lecanemab在18个月后该药物将患者的认知能力下降速度降低了27%,这一发现“具有高度统计学意义”,这无疑为Aβ假说注入了强心针。


淀粉样蛋白导致阿尔茨海默病的假说一直主导着AD领域,据GlobalData预测,到2027年,欧盟四大市场的AD医药支出将从今年的2.687亿美元增加到7.175亿美元。面对巨大的增量市场,即使AD药物研发需要面对超过九成的失败率,各大药企依然前仆后继——大部分Aβ抗体皆在临床研究中相继折戟。


罗氏旗下两款药物Gantenerumab、Crenezumab节节败退。辉瑞、阿斯利康等跨国药企也纷纷被阿尔茨海默病市场的大蛋糕吸引,争相布局。但在2018年,先有阿斯利康宣布停止对AD口服抑制Lanabecesta的III期临床试验,后辉瑞又宣布退出AD研发领域,研发前路不甚明朗。


相较于直接离场,不少Biotech尝试另辟蹊径。


Acadia曾推出首个获FDA批准治疗与帕金森病精神病相关的幻觉和妄想的药物Nuplazid,去年12月,该公司宣称要再次递交该药在AD方面的BLAs。但令人遗憾的是,将Nuplazid带入AD精神错乱相关的幻觉和妄想治疗领域的尝试未能如愿。今年6月,FDA专家委员会以9:3的投票结果,拒绝推荐该新适应症的批准。


同样准备从外围市场入手的还有,还有Axsome。11月28日,Axsome宣布其在研疗法AXS-05(右美沙芬+安非他酮)在临床III期试验中达成主要与次要终点。结果表明,AXS-05在统计上显著地延缓和避免AD患者激越症状的复发。


AXS-05是一种新型口服在研N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,具有多种作用机制,用于治疗重度抑郁症和其他CNS疾病。目前,该药已获得FDA突破性疗法认定,用于治疗重度抑郁症和阿尔兹海默病激越症状。


Axsome的首席执行官Herriot Tabuteau称,ACCORD试验的积极结果显示,AXS-05展现良好的治疗AD激越症状的疗效。除了在试验双盲阶段,与安慰剂相较时所展现的积极结果外,开放标签阶段的试验结果也证明AXS-05可以快速、强烈并显著地改善AD激越症状。Axsome下一步将计划与FDA就AXS-05在治疗此适应症上的临床开发进行讨论,为数百万AD病患提供更多选择疗法。


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