几十年来，二甲双胍是最广泛使用的降糖药之一，也是2型糖尿病的首选治疗药物。新诊断患者通常先接受二甲双胍单药治疗，血糖控制不理想或疾病进展后再加用其他药物。

然而，这一经典治疗模式也许将受到冲击。

欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上最新发表的一项长达5年的大型国际研究首次表明，新诊断患者早期治疗就采用联合治疗，可以比二甲双胍单药更好地实现长期血糖控制，延缓胰岛素的使用，对于延迟糖尿病并发症也至关重要。研究结果也同步发表于《柳叶刀》。

截图来源：Lancet官网

“验证”联合治疗更优

这项研究名为“VERIFY”（验证之意），由EASD主席，牛津大学（University of Oxford）糖尿病、内分泌和代谢中心的David Matthews教授领导，在34个国家的254个临床中心开展。2012年-2014年间，研究纳入了2001名两年内被诊断为2型糖尿病的患者，患者接受二甲双胍联用一款DPP4药物维格列汀（998人），或二甲双胍单药治疗（1003人），并接受随访直至2019年。

研究分为3个阶段。在阶段1，患者按随机分组接受联合治疗或单药治疗。每13周，患者需要接受访视，进行糖化血红蛋白（HbA1c）检测以评估治疗反应。如果连续两次访视HbA1c水平都没有保持在7%以下（2型糖尿病的治疗目标），则视为治疗失败，随后进入阶段2，原二甲双胍单药组加用维格列汀，联合用药组方案不变。如果后续血糖仍然控制不理想，则进入阶段3，改用胰岛素治疗。

约80%的患者完成了为期5年的研究。两种治疗方案的安全耐受性都良好。在研究阶段1，二甲双胍单药组治疗失败的比例更高，为62.1%，也更快出现治疗失败的情况，中位时间为36.1个月。联合治疗组有43.6%的患者治疗失败，而且在研究结束时大部分患者仍然有效，只能预估中位治疗失败时间为61.9个月。统计来说，联合治疗组在5年内血糖控制失败（≥7%）的风险降低49%。

阶段2的情况也是相似的，联合治疗组在5年内需要使用胰岛素的风险降低26%。

▲相较于二甲双胍单药治疗（红线），联合用药的患者（蓝线）长期血糖控制更稳定（A），使用胰岛素更晚（B）（图片来源：参考资料[1]）

研究表明，与目前二甲双胍单药治疗失败后再加入第二种药物的标准做法相比，早期联合治疗的策略能提供更大、更持久的好处。研究团队认为，这可能是因为两种药物的作用机制互补，其中二甲双胍增加胰岛素敏感性，而维格列汀增强胰岛β细胞功能。

糖尿病治疗新时代？

在疾病早期就维持良好的血糖控制非常重要。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，早期强化治疗组在研究完成10年后的血管并发症都更少。糖尿病和衰老流行病学研究（Diabetes and Aging epidemiology study）中，诊断后第一年的HbA1c值超过6.5%与随后10年微血管事件和死亡风险等病情恶化有关。

研究团队指出，使用二甲双胍治疗难以长期保持血糖HbA1c值低于6.5%，而真实世界证据显示，单药治疗失败后，后续方案没有及时调整会导致高血糖时期的延长，也为后续优化治疗增加了难度。

《柳叶刀》同步刊发的社论赞同，这项研究强化了“早期联合治疗有利于长期维持血糖控制、减缓糖尿病进展”的观点。而且，这项研究起步时，DPP-4类降糖药刚刚兴起，近年来以GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂为代表的新型降糖药还展现出了对心血管和肾脏的益处，“二甲双胍作为所有2型糖尿病患者的起始药物治疗，现在受到了质疑。”

虽然这项研究反映了典型2型糖尿病患者的状况，不过《柳叶刀》社论也提到，是否适用于所有患者还有待进一步研究。此外，目前2型糖尿病疗法众多，评估用于初始治疗的不同药物组合也是必要的。

社论作者，以色列耶路撒冷希伯来大学（Hebrew University of Jerusalem）Ofri Mosenzon博士对此抱有极大的期待，这项研究“正在开辟糖尿病治疗策略的新纪元”。

参考资料

[1] David R Matthews, et al., (2019). Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)32131-2

[2] Ofri Mosenzon, et al., (2019). VERIFY the role of initial combination therapy in patients with type 2 diabetes. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)32165-8

[3] New study is first to show long-term durability of early. Retrieved Sep 19, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-09/d-nsi091719.php

[4] VERIFY: Metformin + DPP-4 Inhibitor as Dual Therapy for Diabetes?. Retrieved Sep 19, 2019, from https://www.medscape.com/viewarticle/918565