癌症，在很多人的印象中曾经是无药可治的绝症，被称为众病之王。感谢生物医学的飞速发展，尤其是近几年靶向药物、免疫疗法、细胞疗法等新疗法百花齐放，很多癌症患者的生命长度和生活质量大大提升。 

最近，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）的一支研究团队在学术期刊Cell Reports上报道了他们新开发的一种化合物筛选方法，有助于快速开发潜在的抗癌新药。“我们希望开发更多的免疫疗法药物，并找到它们的最佳组合。”领导这项工作的Michael Oldstone教授说。 

Oldst

Oldstone教授是世界知名的生物学家，不过他的研究领域并非癌症。事实上，过去四十年里他一直是病毒免疫领域的先驱，研究免疫系统如何应对入侵的病毒。 

在Oldstone教授研究的众多病毒中，有一种叫作淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（简称为LCMV）的致病微生物。他和同事们发现，LCMV中有一种特殊的变异体“克隆13”（LCMV CL13）可以抑制免疫反应，导致持续的慢性感染。具体来说，这种病毒变异体会抑制T细胞表面PD-1和IL-10受体，从而让专门清除病毒的T细胞“精疲力竭”。后来人们很快意识到，很多癌细胞正是采用了类似的伎俩逃脱免疫细胞的追杀。 

▲Michael Oldstone教授是病毒学领域的先驱（图片来源：Scripps Research官网） 

这套新的筛选系统中，研究人员使用被LCMV CL13引发衰竭的T细胞来筛选化合物，检测T细胞是否有恢复活性的信号。研究人员介绍，由于特异性强和高度自动化，几天之内就可以测试上万种化合物，再通过小鼠实验验证效果。 

Oldstone教授介绍说：“这种新的筛选方法不仅可以用来鉴定复原T细胞功能的化合物，还可以快速对T细胞展开分析确定化合物是否对它们起效，这是它特别有用的地方。” 

▲本研究的示意图（图片来源：参考资料[1]） 

为验证这套筛选系统的潜力，研究人员利用了老药新用化合物库，其中收集了12000多种已上市或已通过潜在药物测试的化合物。新的筛选方法让研究人员迅速从中确定了19种先导化合物，以合适的剂量可以有效恢复T细胞的活性。 

举例来说， 在这19种化合物中，有一种来源于大戟属植物的化合物巨大戟醇甲基丁烯酸酯（ingenol mebutate），其凝胶制剂已被批准用于治疗一种癌前皮肤病。研究人员利用筛选系统的元件来研究重新活化的T细胞，确认了这种化合物恢复T细胞功能的分子信号通路。 

利用新开发的筛选系统，科学家们希望找到药理活性比现有抗体免疫疗法更好的活性小分子，以及可以与现有免疫疗法相结合并增强其效果的药物。 

根据研究机构公布的新闻，这项研究的共同第一作者Brett Marro博士和Jaroslav Zak博士已经又向前迈出了一步，开始在患者中评估其中一种潜在药物化合物与抗PD-L1抗体联合用药的效果。 

我们期待有更多更有效的抗癌新药早日问世，造福更多患者。 

参考资料 

[1] Brett S. Marro et al., (2019) Discovery of Small Molecules for the Reversal of T Cell Exhaustion. Cell Reports. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.10.119 

[2] New screening method identifies potential anticancer compounds that reawaken T cells. Retrieved Dec. 4, 2019, from https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2019/20191203-oldstone-tcells.html 

Oldstone教授是世界知名的生物学家，不过他的研究领域并非癌症。事实上，过去四十年里他一直是病毒免疫领域的先驱，研究免疫系统如何应对入侵的病毒。 

在Oldstone教授研究的众多病毒中，有一种叫作淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（简称为LCMV）的致病微生物。他和同事们发现，LCMV中有一种特殊的变异体“克隆13”（LCMV CL13）可以抑制免疫反应，导致持续的慢性感染。具体来说，这种病毒变异体会抑制T细胞表面PD-1和IL-10受体，从而让专门清除病毒的T细胞“精疲力竭”。后来人们很快意识到，很多癌细胞正是采用了类似的伎俩逃脱免疫细胞的追杀。 

▲Michael Oldstone教授是病毒学领域的先驱（图片来源：Scripps Research官网） 

这套新的筛选系统中，研究人员使用被LCMV CL13引发衰竭的T细胞来筛选化合物，检测T细胞是否有恢复活性的信号。研究人员介绍，由于特异性强和高度自动化，几天之内就可以测试上万种化合物，再通过小鼠实验验证效果。 

Oldstone教授介绍说：“这种新的筛选方法不仅可以用来鉴定复原T细胞功能的化合物，还可以快速对T细胞展开分析确定化合物是否对它们起效，这是它特别有用的地方。” 

▲本研究的示意图（图片来源：参考资料[1]） 

为验证这套筛选系统的潜力，研究人员利用了老药新用化合物库，其中收集了12000多种已上市或已通过潜在药物测试的化合物。新的筛选方法让研究人员迅速从中确定了19种先导化合物，以合适的剂量可以有效恢复T细胞的活性。 

举例来说， 在这19种化合物中，有一种来源于大戟属植物的化合物巨大戟醇甲基丁烯酸酯（ingenol mebutate），其凝胶制剂已被批准用于治疗一种癌前皮肤病。研究人员利用筛选系统的元件来研究重新活化的T细胞，确认了这种化合物恢复T细胞功能的分子信号通路。 

利用新开发的筛选系统，科学家们希望找到药理活性比现有抗体免疫疗法更好的活性小分子，以及可以与现有免疫疗法相结合并增强其效果的药物。 

根据研究机构公布的新闻，这项研究的共同第一作者Brett Marro博士和Jaroslav Zak博士已经又向前迈出了一步，开始在患者中评估其中一种潜在药物化合物与抗PD-L1抗体联合用药的效果。 

我们期待有更多更有效的抗癌新药早日问世，造福更多患者。 

参考资料 

[1] Brett S. Marro et al., (2019) Discovery of Small Molecules for the Reversal of T Cell Exhaustion. Cell Reports. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.10.119 

[2] New screening method identifies potential anticancer compounds that reawaken T cells. Retrieved Dec. 4, 2019, from https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2019/20191203-oldstone-tcells.html