近日，恒瑞医药自主研发1类新药吡咯替尼大型3期PHENIX研究结果作为封面报道在Translational Breast Cancer Research（TBCR）杂志刊登。吡咯替尼是一款泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，已于2018年基于2期临床研究结果在中国获得有条件批准上市，用于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌患者的靶向治疗。

截图来源：TBCR官网

此项登上TBCR的研究由解放军总医院第五医学中心江泽飞教授牵头，是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究。入组患者为HER2阳性的局部复发或转移性乳腺癌患者，曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗，以及至少两次化疗。

该研究在2016年7月至2017年11月之间，共计入组279例受试者。他们被随机分为吡咯替尼组（n=185）和安慰剂（n=94）组，分别接受口服吡咯替尼或安慰剂（400mg，每日1次）加卡培他滨。研究主要终点为独立审核委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）

结果显示，截至2018年5月27日，吡咯替尼组与安慰剂组的中位PFS分别为11.1个月与4.1个月。两组患者客观缓解率（ORR）分别为68.6%和16%，其中吡咯替尼组有12名患者达到完全缓解，而安慰剂组则没有。吡咯替尼组中位缓解持续时间（DoR）为12.2个月（vs 4.2个月），疾病控制率（DcR）为91.9%（vs 64.9%）。值得一提的是，安慰剂组中的71名患者也在随后接受了吡咯替尼治疗，结果显示，ORR达到38.0％，中位PFS为5.5个月，DcR为80.3%。

▲PHENIX研究结果1（图片来源：参考资料[1]）

研究显示，在所有的亚组中均观察到了吡咯替尼联合卡培他滨给患者带来PFS益处。无论采用哪种治疗方案，吡咯替尼加卡培他滨均显示PFS延长。具体的，吡咯替尼一线治疗PFS为12.5个月（vs 2.8个月）；二线治疗PFS为11.0个月（vs 4.1个月）；三线治疗PFS为9.7个月（vs 2.8个月）。同时，对于存在基线脑转移的患者，使用吡咯替尼加卡培他滨治疗同样可以另患者PFS获益。

在安全性方面，吡咯替尼组185例患者中99.5％发生了不同级别的治疗相关不良事件（TRAE），与安慰剂组的95.7％相差不大。与治疗相关的最常见的3级或4级不良事件为腹泻和手足综合征。没有报道与治疗有关的死亡。

这项研究证明，对于曲妥珠单抗加卡培他滨治疗后HER2阳性的复发或转移性乳腺癌患者而言，吡咯替尼联合卡培他滨治疗具有可观的临床益处和可控的安全性。对于卡培他滨治疗进展的患者，仍可从连续的吡咯替尼单药治疗中受益。另外，对基线脑转移的患者，吡咯替尼联合卡培他滨也显示出潜在疗效。

▲PHENIX研究结果2（图片来源：参考资料[1]）

PHENIX研究的进一步疗效验证研究，是一项由徐兵河教授牵头的3期PHOEBE试验，为吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗晚期HER2阳性乳腺癌。研究结果在今年ASCO年会上得以公布。数据显示，吡咯替尼相比拉帕替尼可进一步延长患者中位PFS（12.5个月 vs 6.8个月），同时ORR也有所提高（67.4% vs 54.5%）。

两项3期临床研究的积极结果，有望让吡咯替尼与卡培他滨联合疗法成为晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案和晚期一线治疗的可选方案。目前，吡咯替尼已被纳入中国国家医保目录。同时，在2019版《CSCO乳腺癌诊疗指南》中，也增加了吡咯替尼联合卡培他滨作为抗HER2二线治疗的推荐方案。

除了乳腺癌，吡咯替尼还在HER2突变的非小细胞肺癌、HER2扩增的胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌等癌种中进行探索。