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生物医药并购尽调重难点解析

来源: | 2020-11-14 17:17:48 | 人气:

导读: 本次分享只针对药品研发和制药类公司,并且只分享尽调的特殊要点。其他类型的生物医药公司或者常规的法律尽调的内容和方式不在本次分享中进行讲解。 近几年,生物医药投

    本次分享只针对药品研发和制药类公司,并且只分享尽调的特殊要点。其他类型的生物医药公司或者常规的法律尽调的内容和方式不在本次分享中进行讲解。

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    近几年,生物医药投资比较火热,但一款新药的研发面临着技术要求高、资金投入大、研发周期长和市场风险高等多重挑战。在生物医药创新领域会有着著名的“双十定律”。


    什么是“双十定律”?一款创新药的研发成功平均需要耗时十年时间,花费10亿美元,但实际上近几年的平均研发成本会更高。在如此高昂的花费背后,从获得临床试验资格到最终取得新药批准的成功率一般是在10%左右,而更大量的药品在临床试验前的研发进攻阶段就会以失败告终。所以,医药行业的投资属于高风险投资。


    因此,医药行业的投资除了比较早期的天使投资以外,普通投资机构大多会选在药品即将开展临床试验之后进行。什么是临床试验阶段?为何要选择这个阶段进行投资?这和药品的研发流程有着重大的关系。


    这里先讲药品的研发过程,新药的研发大致分为五个阶段:


    第一阶段是药物早期探索阶段,主要是在实验室内完成,寻找合适的化学成分,这是针对化药。如果是针对生物类药品的话,发现合适的生物制品,就是发现药的过程。


    第二阶段是临床前研究阶段,这个阶段会展开动物实验以及药学或药理研究,并且会开展临床前的一些实验。等到这些实验阶段全部完成以后,就可以向国家药品监督管理局申请进行临床试验。


    第三阶段是临床试验,根据国家的药品监督管理局在2002年颁布的药品注册管理办法规定,国家药品监督管理局是负责药品的注册和管理的工作。国家药品监督管理局的英文简称是NMPA,以前也叫CFDA,后文都以NMPA代称。一般申请临床试验许可,也称之为IND,它的审批是在NMPA的药品评审中心进行审核,符合条件的一般会在申请60日内获得许可。


    注意,一般需要在获得临床试验许可后一个月内要在NMPA的官网上完成临床实验的注册,要在官网上提报临床试验方案、实验机构等一系列信息,并且应当在试验注册后两年内就开启正式的临床实验。如果自获得临床实验许可后三年内没有开始临床实验的,那么,临床试验的许可将会自动失效。如果要开启临床实验的话,则需要重新申请资格。


    而且临床试验必须在具有临床试验资格的机构进行,比如像中国的某些三甲医院。NMPA官网上有具体公示,在核查临床试验阶段材料的时候需要关注:


    第一,临床试验许可是否还有效,企业是否已经按照法律规定按时提报了临床实验注册,并且开展了临床实验的工作以及临床试验的机构是否具有合法资质。


    临床试验阶段主要是分为四期:临床一期、临床二期、临床三期和临床四期。前面三期是在药品上市之前的阶段进行,前面三期合格了以后就可以取得药品注册批件,进而可以进行上市销售。而临床一期、二期、三期,每一期的平均耗时是在一年半到两年半。


    临床一期主要针对人体早期的临床药理学和安全性评估研究。临床二期主要针对某一药品在患者中特定适应症的治疗效果和安全性的初步评估。三期是确认药物的治疗效果,评估药物的总体利益和风险预测。


    因此,临床二期和临床三期的失败率会比临床一期要高很多。临床试验一期、二期、三期全部试验结果合格以后,就可向NMPA申请药品注册。申请通过以后,NMPA将合法药品注册批件并且会给药品颁发药品批准文号,如果是新药,还会核发新药证书,药品就可以上市销售了。


    上市了以后还会开展临床四期,临床四期是针对新药上市后应用研究的一个阶段,其目的是考察在广泛使用条件下,药物的治疗疗效和不良反应。这个在时间上没有具体要求,但它会对临床试验的样本有要求,不得低于2000例的研究。


    这是一般新药的研发过程,还有一种仿制药,它的研发流程稍微有一点不一样。什么是仿制药?


    假如有一款药,它是治疗某一种疾病的,但它的专利保护又到期了。其他企业在这种情况下,根据我国法律的规定就可以生产治疗效果和作用原理类似但又不同的药,而且又可以自己申请专利的药品,这就叫仿制药。


    仿制药和新药的研发阶段不同的点在于在临床试验阶段,仿制药还需要加入生物等效性的一个实验。关于仿制药具体的法律规定会在后面进行详细讲解。我国也算是一个仿制药大国,这个跟整体新药研发要求较高,资金要求较高有关。所以,我国目前主要以仿制药为主,创新药也在快速发展过程中。


    这是化药的研究过程,还有一种是生物类药品。生物类药品和化药的研发过程不一样的点在于它之前并不是化合物的研究,而是生物制品的研究。本次课程主要分享药品研发和生产型企业的内容,涉及到药品研发和生产的企业,除了常见的一些自己研发自己生产,甚至自己销售的企业类型以外,还会有一些医药外包的企业,比如,像CRO、CMO、CSO型企业。不同企业类型在尽调时,某些关注点会不太一样。


    因为一个药品的研发时间很长,花费的成本很高,对科研技术的要求也非常高,所以就出现了行业细分。比如,研发环节出现了医药研发外包服务,这种机构称之为CRO企业。比如,目标企业仅完成了第一阶段的药品研发工作,即它发现药以后,为了提高自己的通过率,降低自己的成本和研发时间,它就把后面的研发工作外包给一些研发实力强、资金实力强的CRO型企业。


    CRO企业接受客户委托,就会以合同约定的方式去完成一个药的发现、研发、开发和临床试验等研究实验等服务,并且会收取一定的费用,按照合同的约定将研究成果和数据资料再移交给客户。


    所以,一般的CRO型企业都有研发实力强,资金雄厚等特点,从而才能提高药品成功率,同时也可以降低研发成本和时间。当然,CRO企业还可以细分为临床前CRO服务企业和临床CRO服务企业,研发和试验都可以由不同外包机构来进行服务。


    整体来看,美国的CRO企业实力最强,全国前十大的CRO企业有八家是美国的,中国只有一家药明康德。如果大家对CRO企业比较感兴趣,那可以研究一下药明康德的案例。


    生产药品要根据我国的法律规定,首先你要具有相应的资质,并且还需要投入大量的建设成本,你需要建厂房、建生产线,还需要符合一定的质量管理认证。因此,也诞生了生产外包型企业,称之为CMO企业。


    CMO企业可以受托为客户生产新药或者是商业化药品的原料药,或者是中间体。同理,也会有一些销售外包型企业,称之为CSO企业。我国目前的医药法律制度不断完善,并且在向欧美医疗强国的做法靠拢。比如,近两年开始试点的MAH制度极大地促进了CRO企业和CMO企业的行业细分和发展。


    MAH制度,我国现行的药品注册制度是与上市许可和生产许可绑定制的管理制度。也就是说,药品上市许可,药品证书和药品批准文号只批准颁发给具有药品生产许可证的生产型药企,药品研发机构和科研人员不具备单独申请药品上市许可的资格。因此,药品研发机构或者科研人员要想药品上市,他们只有先设立制药厂,并取得相应资格以后才可以申请,或者直接将专利转让给制药厂,由制药厂来申请。


    所以,为了解决这个问题,我国现在开始在北京、上海、四川等十个省市进行MAH制度试点。MAH制度是上市持有人许可制度,这样一来,研发机构和科研人员也可以以自己的名义申请药品上市,并且获得药品上市许可,这种主体称之为上市许可持有人。这种主体可以根据自身情况,上市许可持有人可以自己建制药厂自行生产,也可以委托其他生产机构生产。


    如果是委托生产的话,那么上市许可持有人依法对药品的安全性、有效性和质量可控性负全责。而生产企业则依照委托合同的约定,就药品的质量对上市许可持有人负责。由于药品的上市许可权与生产权相分离,因此它极大地促进了医药行业的细分。比如,促进了CRO和CMO企业的发展。


    现在中国还有一种新兴模式——VIC模式,VC+IP+CRO模式,即风险投资+知识产权+研发外包服务,是相结合的新药研发模式。这个主要是在一些医疗强国流行,比如美国等,中国现在也开始慢慢兴起,第一个是张江新药孵化平台。


    VIC模式是什么意思?假如我是一个科学家,我在实验室发现一个药,我想对它进行研发,最后达到药品上市。因为中间需要大量的金钱,而我又没有,这时我就会去找风险投资。风险投资给我提供资金以后,我们为了提高成功率、减少成本和减少时间成本。我们可以把后续的研发试验工作外包给实力比较强的CRO型企业。


    因为VIC模式也比较具有先进性,它也在慢慢扩大它的使用面积。不同类型的生物医药企业所需要的行业资质不一样。我们在尽调过程中,主要从三个点方面来区分行业资质许可这块:


    1、目标企业是否自己研发药品


    如果是,那么研发本身不需要资质的,只需要营业范围里包含药品研发就可以了。但因为药品研发不可避免地会有实验室,也会开展临床前试验。所以,如果你开展临床前试验的话,就需要符合药品非临床研究质量管理规范认证,即GLP认证。如果你有实验室的话,那么需要取得实验室相关资质。如果在研究阶段里涉及到的原料药、辅药或一些中间体是进口的,那么企业还需要获得相应的进出口经营资质。


    如果你把研发业务全部外包给了CRO型企业,自己不需要自己研发和试验的话。那么,这些资质你都可以不需要,只需要核查CRO企业是否有这些资质。但如果目标企业本身就是CRO型企业,那么GLP认证、实验室资质或者是进出口资质这些就和前面说的那些要求一样。


    2、企业是否是自己生产药品


    自营型企业和CMO型企业需要的资质有几点:首先,你的营业范围需要包含药品生产的,证照需要药品生产许可证、GMP认证以及一些和生产相关的一些制度。比如,安全生产许可、“三同时”制度,涉及到的原料药、中间体是进口的话,也会需要取得相应的进出口资质。但如果你不从事生产,那么就不需要这些资质。


    3、目标公司是否自己经营自己的药品


    自营型企业和CSO型企业的资质要求是:第一,营业范围要包含药品经营。第二,必须具有药品经营许可证证照、GSP认证,涉及到物流运输的话,还需要取得道路运输经营许可证。但如果你不从事药品经营,那就不需要相关的资质。


    关于其他资质,一些做得比较好的药企产品会销往海外,或者会在全球同步上市。比如,他可能在中国、美国或多个国家进行上市,一般也会建立全球多中心临床实验,这时为了方便都会在国外建立子公司,这就涉及到境外投资备案。所以,如果有这些业务的话,还需要去核查企业的境外投资备案,即ODI相关资料。


    药品资质和许可


    首先先说药品申请分类,药品申请分类目前是分为四类:新药申请、仿制药申请、进口药品申请、补充申请和再注册申请。


    1、新药申请,主要是针对没有在中国上市销售的药品注册。没有在中国境内上市销售的药品,也就是说,假如国外有一款药品没有进入中国市场,但中国已经有第一款他们的仿制药药品上市了。那么,这时这个东西就叫首仿药。根据这个定义,首仿药属于新药,也要按照新药申请的方式进行审批。


    补充:针对已经上市的药品,它改变剂型、改变给药途径或是增加新适应症的药品,其注册需要按照新药注册的程序进行申报。


    2、仿制药申请。生产NMPA已经批准上市的,已有国家标准的药品注册申请,但生物制品都是按照新药申请的标准程序进行申报,就算它是仿制药,也不按照这个程序进行申报。


    注意:仿制药一般是在原研药专利到期前两年内才可以提出申请。比如,我有一款原研药,还有三年才到期,我现在提出申请的话,那NMPA不会受理。它要在原研药的专利到期以后,并且通过申请注册以后才会核发仿制药注册证书。


    3、进口药品申请,是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。境外生产企业的所有人不能直接申请,它必须是由他驻中国的办事机构或者是委托专业的一些中国机构来代理注册。比如,像中国的某一些大型药企。


    4、补充申请,是指新药申请、仿制药申请或进口药申请经批准以后,改变、增加、取消原批准事项或者是内容的注册申请。其中,药品技术和药品生产技术是可以转让的。就新药技术转让而言,新药的所有权转移除了办理专利转让手续以外,还需要办理新药的证书转让。如果已经有药品批准文号,还应当向NMPN申请注销原药品批准文号,并且由受让机构补充申请新的药品批准文号和药品注册证,并核发新的新药证书。


    再注册申请,是指药品批准证明文件有效期满了以后,申请人继续生产或者进口该药品的注册申请。所有药品批准证明文件有效期都是五年,如果五年到了以后你还要继续生产或者还要继续进口进口药,那么,你就需要再向NMPA进行再注册申请。药品技术转让这块会有很多法律特殊规定,在后文的知识产权板块会详细介绍。


    药品资质分成三类来讲,这三类的要求不太一样:


    1、新药,根据我国药品注册管理办法的规定,研制新药必须完成临床试验,并且通过NMPA的审核、获得新药证书。除没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片之外,药品生产企业在生产新药或者已有国家标准的药品之前,必须经NMPA批准,并且获得药品批准文号。


    新药证书、药品批件、药品注册证这几个证书的区别:


    新药证书是除了新药生产上市必须获得的行政许可证书以外,同时也是企业的无形资产。企业为获得新药证书,需要在新药的研制临床试验和报批过程中投入大量的成本,并承担新药申报未能通过审批的风险。此外,新药可能会享有最长不超过五年的监测期。在监测期内,NMPA将不会批准其他企业生产、改变剂型和进口该新药。


    但新药的监测期只有国产药品可以享有,进口药品没有监测期。监测期自新药批准生产之日起计算最长不超过五年,不同药品会有不同监测期的时长。药品注册管理办法附件六对不同类型的药品监测期有相应的具体规定。监测期内的新药,NMPA不会批准其他企业生产、改变剂型和进口。但实际上,监测期相当于新药的一个保护期,同时也跟新药的转让问题有关。


    由于新药证书通常远远大于其研制成本的价值,所以,对于新药证书的审查不仅是处于审查法律风险的需要,也是评估企业资产的基础。


    但要注意两点:第一,如果药品生产企业对于设立监测期的新药从获准生产之日起两年内没有组织生产的,NMPA可以批准其他药品生产企业提出生产该新药的申请,并且需要对该新药重新进行监测。第二,国家也规定了对于监测期内的新药,如果生产工艺确有重大改进,经NMPA批准了以后,可以按照新药原注册分类进行申报的。所以,监测期也可以规避,而且不是所有药品都会有监测期,也会有例外。


    根据我国法律的规定,新药证书可以由一个或多个人共同持有,但需要共同申请作为新药证书的联合署名人,并且持有者可以申请技术转让。转让会有特殊规定,它不仅要在专利层面上进行转让,并且在药品层面上也需要向NMPA进行申报。


    药品注册批件和新药证书不一样,新药证书类似于专利证书一样,是NMPA确认药品归属于哪一个主体的确权证书。而药品注册批件是NMPA发批准发某个药品生产企业生产该品种,发给批准文号的法定文件。通俗一点讲就是药品的出生证,也就是常说的生产批件。


    同一个药品,如果政策许可,可能会有多家药厂申请注册。经国家审查合格以后会批给多家药厂生产,因此,各药厂都会有该药品的药品注册批件,只是批准文号不一样。对于药品来说,新药证书和药品注册证是可以转让的,就相当于专利层面的转让,但药品注册批件不可以转让。


    药品注册批件和药品注册证是两个东西。新药证书也属于药品注册证的一种,因为它是针对新药来讲的。对仿制药来说,确权文件名称就叫药品注册证。这是不同的说法,但是他们的作用和内容都是一样的。


    补充:新药其实分两类:如果药品还没有上市,而它想要上市的话,那需要获得新药证书药品注册批件。对于已经上市了的药品,但它改变了剂型、给药途径或增加新适应症的药品,它需要再向NMPA进行再注册升级,并且取得药品的再注册批件。


    2、仿制药资质


    原创研究的药品一般被称为原研药或者专利药,原研药从研发到最后注册上市的平均时间是15年,耗资很多,现在耗资的平均数据应该是12亿美元左右。这类药在专利过期之前,根据国际上的规则是不可以被仿制的,并且享受单独定价等政策的保护。因为它的研发过程中花费了大量的金钱和人力物力,所以会给予它一些保护。


    而仿制药由于免除了专利药品漫长的研发和临床过程,在计量、安全性、效力、质量、作用和适应症完全相同的情况下,它的研发时间会很短,而且研发成本会低很多。并且它的上市价格可以达到专利药品的20%到40%,甚至有的能达到10%。


    所以,基本上所有到期的原研药都会有仿制药面世。我们国家就是一个仿制药大国,因为我们的研究实力不够,所以在做创新药或原研药时,我们做的更多的是仿制药。但这个状况在慢慢改善,因为中国现在的研发实力也在增强。


    根据我国法律规定,在原研药的专利到期前两年,NMPA可以接受注册仿制药的临床试验申请。但需要等到原研药专利到期了以后,才可以给住仿制药,发放药品注册证和和药品注册批件。但由于世界上肿瘤的原研药目前基本上都还没有到期,所以大部分国家肿瘤的原研药基本都还没有仿制药。除了印度,印度被称为肿瘤仿制药大国。


    去年大火的电影《我不是药神》,主角买的就是印度产的仿制药——格列林。因为印度的规则是保护原研药的药品生产工艺,而非原研药的专利,又因为创立了药品专利强制需求证书,无论专利保护期是否结束,都允许该药品直接被仿制,对瓯北等制药公司的知识产权直接选择无视。因此,印度大量生产仿制药,但印度的仿制药规则和中国不一样。所以,中国不允许进口印度的仿制药,在我国境内销售这种药也是违法的。


    我们国家的现状是什么?一款疗效显着的原研药往往会导致数十家药企蜂拥而上,大家都来做仿制药,导致质量参差不齐,工艺也不太过关。为了改善这种情况,NMPA向国际上的一些规则学习,向欧美国家的政策靠拢。所以,2016年正式出台了一个文件——《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,主要规定了以下几个原则:


    1、国家基本药物目录2012年版中间的2007年10月1日之前批准上市的化药仿制药口服固体制剂应当在2018年底之前完成一致性评价。其中需开展临床有效性实验和存在特殊情形的品种应当在2021年底完成一次性评价,逾期未完成的不会再给予注册。


    2、化药新注册分类实施前批准上市的其他仿制药至首家品种通过一次性评价以后,其他药品生产企业的相同品种原则上应该在三年内完成一次性评价,逾期未完成的也不再注册。


    但由于实操中一致性评价工作推进非常慢,因此,NMPA在2018年发布了102号文件,对完成一致性评价的截止时间做出了更加宽松的规定,直接取消了截止时间,规定了另外两个原则:


    第一,通过一次性评价的品种优先纳入药品目录,未通过一致性评价的品种将逐步被调出目录;对纳入国家基本药物目录的品种不再设置统一的评价时限要求。基本上拿纳入目录的才有可能纳入医保,医院才能采用,你如果连目录都进不了,那么这个药基本就没办法再销售了。


    第二,化药新注册分类实施前批准上市的,含基本药品品种在内的仿制药至首家品种通过一次性评价以后,其他药品生产企业的相同品种原则上应当在三年内完成一致性评价。但这个也给了例外:如果你逾期没有完成,但企业评估认定属于临床必需,而且市场又短缺的一个品种,那么它可以向省级的药品监督管理部门提出延期申请。如果申请过后,还是逾期没有完成的,再给予不予再注册决定。


    但实操中考虑到市场占有率问题,尽管现在取消了一次性评价的时间,但基本上同一种类的仿制药三家就可以把市场贴满。因此,通过一次性评价时间越晚,占有市场就会越难。所以,基本上受制于市场因素,即使给了三年期限,但最终一款仿制药相同的品种基本上也会维持在3到5个左右。


    因此,对仿制药企业而言,率先通过一次性评价对抢占市场有至关重要的作用。所以,我们在尽调时也会关注。针对仿制药企业也需要关注它的一致性评价工作进展情况。


    3、进口药品的资质问题。境外药品如果想要在中国上市销售,必须通过NMPA的进口药品注册。这里的境外是包含香港、澳门和台湾。但港澳台和外国的药品申报程序和证照名称不太一样。国外的药品需要在中国通过临床试验,并取得进口药品注册证,当然也有一些可以不用通过实验。


    注意:注册进口药品只会取得进口药品注册证,这里就没有进口药品批件,因为现实中有个文件叫做进口药品批件,但它是指一次性进口使用的外国药品的进口批准文件,只使用一次。进口备案办理完毕以后必须在规定位置将该批件注销,原件交回给进口单位。进口药品注册的申报不能由境外药品所有权人直接申请,必须由所有权人驻中国办事机构申请,比如,分子公司或办事处。


    如果没有这些机构,那可以委托中国的专业机构代理进行申报,一般都会找一些大型药企作为他们申报进口的机构。但有一个特殊点叫做申报代理和其在中国的总代理必须是同一家,也就是说,你找了这一家来申报,你的总代理就必须也给它。


    港澳台进口药品也需要在境内通过临床试验并且取得医药产品注册证,才可以进口和上市销售。进口药品注册证和医药产品注册证分为正本和副本,正本和副本都具有相同作用。进口药品注册证和医药产品注册证原件都用显性油墨印有国徽,并且在紫外线光下会有显现。所以,尽调时需要认真核对证件的真实性。但这只能起到一个形式上的核对。对于具体的证照发放情况,还需要向NMPA官网进行查询。


    前面提到的所有证书,包括药品注册证、新药证书、进口产品注册证和医药产品注册证的有效期都只有五年。到期前六个月必须提出在申请注册,逾期没有提交的,证书就自动失效了。


    根据我国法律规定,依法必须批准而未经批准生产或进口的药品会按照假药论处。生产销售假药将导致没收违法生产销售的药品和违法所得并处罚款,责令停产、停业整顿或者撤销药品批准证明文件,吊销药品生产许可证或者是药品经营许可证等行政责任,甚至刑事责任。


    因此,我们在尽调过程中应当对目标公司生产或经营的药品是否具有相应资质许可进行全面核查,并且也应当核查生产企业和销售企业是否已经取得相应的生产资质及许可、销售资质及许可,以此来综合判断是否存在潜在法律风险,根据这些来确定投资交易的条款和条件,调整投资计划。


    关于产品还有几个细节:


    1、临床实验临床试验阶段首先还是要获得NMPA颁发的临床试验批件。所以,我们在尽调过程中需要对批件进行核实,它需要取得批件以后才可以进行正式的临床实验。顺序一定不能搞反,我们需要核查它有没有违法违规的情形,还需要核查临床试验机构是否属于NMPA公示的具有临床试验资质机构。


    2、关于原料药。药品根据原料的构成可以分为化学药、生物药、中药和天然药。这次只讲化学药和生物药,化学药品的主要构成是原料药,也叫药物活性成分,主要起作用。但它又不能直接让人体服用或者必须搭配辅料。比如,一颗胶囊起作用的是胶囊里面的药,但为了让它在特定的地方进行消化,所以给它制造了胶囊。胶囊的成分就被称之为辅料。辅料会决定它是在我们的胃里消化,还是在小肠里消化,再加上合适的制剂和规格,它们就可以成为一个药品。


    原料药也属于药品,因此,我们核查一款药的时候也需要核查到它的原料药部分。原料药需要遵守两个规则:


    第一,它必须符合药品注册生产销售相关的规定,这个和前面那些药的规定一样。


    第二,如果涉及到进口的原料药,那么需要企业自行办理或者委托专业的药品进药品进口申报企业进行进口申报。如果企业自行办理,那么需要先进行对外贸易经营者备案登记、出入境检疫检验报检企业备案、海关报关单位注册登记,每次进口药品都要办理一次性药品进口批件和检疫检验、海关报批等一系列手续。


    所以,我们在尽调时,如果原料药涉及到进口,也需要额外关注每一次的报关手续是否齐全。


    生物药品生物药品主要的成分是天然的生物材料,或者是人工制造的生物原料。比如,常见的疫苗、胰岛素单克隆抗体等。狂犬疫苗的毒株基本上都是来自于美国,那么进口时就需要遵守进口相关的规则,这个和化学药的原料药进口规则一样。所以,大家在核查药的情况下,也需要对原料药的构成、相关资质、进出口手续进行关注和核查。


    项目建设资质及许可


    一般药企都会建建药厂、生产车间,所以这也属于我们关注的特殊要点。关于生产车间和厂房,国家对药企这一块有比较特殊的规定。


    1、项目验收合格。这个的核查方式跟常见的建设项目要求一样。除项目验收合格以外,还需要通过消防、环评、安评、职业卫生评价等一系列验收合格。如果药品可能会有辐射的话,必须取得和辐射相关的资质和增长的批文。


    2、项目建设必须符合规定。这和普通的建设一样,项目会和政府签订投资协议和土地出让协议,它会约定该项目动工验收时间、土地用途、你对土地的投资金额等等。这时,我们需要仔细核查土地出让合同和其他跟政府签署的一些协议约定,看看企业是否完全按照这些约定来进行项目建设。


    其中,还要重点关注是否有土地构成国有土地闲置问题。有些企业拿下了一大片土地以后,由于后续的战略改变或者资金不到位,一些土地迟迟没有动工。这时,如果构成国有土地闲置,那就有可能被罚款,甚至有可能有被收回土地的风险。


    3、产权清晰,没有瑕疵。土地受让程序是否有瑕疵,土地出让金是否已经支付完毕,并且已经取得土地使用权证。如果上面已经有建筑物的,那么每个建筑物都应取得相应的权属证明。所以,这就需要大家实地走访,不仅看土地,还要看每个建筑。但建筑还要区分哪一些是单独的,哪一些是合并计算的,企业自行认定和房管局不太一样。所以,这个需要我们核查清楚,并向房管局进行核实。


    如果该企业有实验室的话,那么实验室需要去药物GLP认证、病原微生物实验室备案、实验室动物许可证和辐射安全许可等一系列证。


    目标企业主要资产


    目标企业的主要资产主要分为几类,一般药品研发和制药公司基本上都会有药厂。所以,它们的主要资产都会有土地、房屋、固定资产、在建项目、机器设备以及最重要知识产权。


    土地核查要点:土地的取得程序是否合法合规,这个首先要看土地的受让性质是什么?是划拨还是出让?以及所有费用。根据它的取得方式来核查它的程序以及所有费用是否已经支付完毕、是否存在国有土地闲置等风险、是否取得相应的土地使用权证、土地使用权是否已经到期、权利是否完整、是否存在抵押担保以及其他权利负担或者权属瑕疵、权属纠纷等问题。


    房屋核查要点:核查房屋权属文件和相关协议,确认:


    1、自有房屋是否已经全部取得产权证书,产权证载明的事项和实际情况是否相符(这个需要实地走访)、是否存在违规搭建、是否存在转让出租使用方面的限制或者是抵押担保以及其他权利负担、权属瑕疵、权属纠纷等风险。


    2、租赁房屋是否已经签署了租赁协议并且在有效期内,而且这种需要办理租赁登记,我们需要核查他的租赁登记手续以及租金是否已经按约按时交付、是否存在使用方面的限制、是否改变了租赁当时约定的用途、是否存在抵押担保或者是其他权利负担等一系列风险。


    3、固定资产。固定资产跟一般固定资产核查方式一样,核查其权属是否清晰、是否办理权属登记、是否存在抵押、质押、留置等权利负担、是否存在其他瑕疵或者权属纠纷。


    4、机机器设备,首先要核查设备来源是否是合法购买、是否存在抵押、质押、留置等一系列的权利负担、是否存在其他权利瑕疵或权属纠纷、是否存在一些所有权保留约定。比如,如果涉及到融资租赁的话,这一块也需要注意。


    医药行业还会有一些比较特殊的医疗器材和大型设备或者是一种特种车辆,这些需要根据它的不同设备类型去核查它是否通过合法合规的采购途径取得、是否已经办理了相应手续、操作人员是否具备相应的操作资格证。如果医疗设备具有辐射,你还需要办理辐射安全许可证,相应人员也需要取得相应的资质许可。这一块是一个特殊点,但其他核查方式和常规企业的主要资产核查方式基本一样。


    知识产权


    医药企业的核心知识产权主要包括新药、仿制药的发明专利、产品外观设计专利、专有技术、商标、域名、商业秘密等知识产权肯定是医药企业重要的无形资产。对知识产权的审查是医药企业尽调的必备步骤。


    医药企业可能存在知识产权风险通常包括标的资产尚未获得相关的知识产权、存在潜在的权属纠纷、知识产权过期失效、知识产权权利行使受到限制或者是知识产权存在潜在的侵权风险。因此,对知识产权的调查应当关注知识产权的真实性、合法性和可转让性。调查核实相关的知识产权权属效率状况是否存在质押或者是否其他权利限制。


    如果我们要对目标公司进行并购,并且并购的交易目的是为了获取他们的相关知识产权,或者是目标公司经营活动依赖的技术。那么,我们还需要聘请专业的技术人员对其专利进行深入调查,进一步关注相关知识产权的质量、专利价值、权力稳定性、有无无效风险、是否能够提供实质保护,有无侵权风险等。


    现在很多生物医药企业的投资,尤其是针对一些创新药的时候,基本上都会引入专家加入评估环节。在专利层面会聘请专业人士对其整个技术的先进性、可申请专利等进行整体分析。这一块法务会稍微无力一点,法务可能并不是很了解它专利上的一些东西,还是需要行业资深人士对知识产权进行核查。


    具体而言,对专利进行调查时,律师可以通过查询国家知识产权局官网或调取自专利登记簿副本确认专利或者是专利申请的权属和有效性。但注意,网站披露的信息可能会存在一定的不完整性和滞后性。如果专利涉及职务发明、委托发明或者合作开发政府资助等一些容易引发权属纠纷的情形。那么,我们还应该核查公司的制度和相关合同,它对这一块专利的权属约定是否清晰,是否有产生纠纷的可能性。


    如果专利已经许可他人实施,那么应当明确许可的性质、期限、技术领域、地域等一系列重要条款,判断专利许可对专利权人行使权利产生的限制。


    专利或是专利申请共有人的情况也会存在,因为有些自身研发实力不够或资金情况不够的情况下,他可能也会找一些合作伙伴来共同研发。所以,它也会存在药品专利有共同署名,共同所有的情况。这时应当审核共有人之间关于实施权许可费的分享权等事项的一些约定。


    对专利权深度调查,还应该关注专利的稳定性、专利的申请授权前景、专利或专利申请是否覆盖目标业务及产品,以及目标业务是否能够自由实施等。


    商标的权属和权利有效性,这个可以通过商标局的官网或是商标档案进行查询。商标审查还应关注注册商标是否覆盖了目标公司提供的所有产品和用途。如果目标公司有代理他人品牌的业务,还应当审查它的注册商标是否来源于被代理商、有无相应授权。对商标的深度调查包括根据是否实际、使用证据和使用年限、情况分析评估权利的稳定性,并且评估未注册但实际使用商标的第三方侵权风险。


    对于商业秘密的审查内容,包括保密措施的合理性、有无明显泄露的风险以及该人保密措施是否已经覆盖所有的涉密人员和涉密信息。商业秘密的产生方式和来源评估是否存在侵犯他人商业秘密的风险,这时对主创团队的核查以及对重要技术人员的背景核查就比较重要。如果是来自于竞争对手的话,那么就要重点核查一下他们是否用了对方的商业秘密以及是否有竞业禁止等一系列风险。


    注意:如果目标企业对外转让的药品专利或者他的一些药品是从其他地方买的。那么,这块需要进行特别关注,并且详细核查。因为国家对药品所有权的转让有特殊规定。


    如果你是受让取得的药品技术,那么它是分情况的。假如你要在取得新药证书之前进行转让,那么,你直接就转让你的研究成果和技术资料转移就可以了。到时申请药品注册时,你直接由受让人去申请就可以,或者你已经向NMPA进行了药品注册申请,那么这时你可以提交变更申请材料。


    如果是已经取得了新药证书以后才进行的药品技术转让,那么这个也要分情况。因为新药证书是一般颁发在前,药品注册批件和批准文号是在后。所以,假如出让方只取得了新药证书的话,那么它需要在药品监测期满之前向NMPA提出转移申请。转让人就是新药证书上面登记的所有的署名人。如果是联合开发的,那么署名人就会包含所有的人,如果你们要转让,那么需要大家都同意转让。大家首先要全部签协议同意,再去NMPA递交相关材料。


    因为药品注册批件和批准文号是颁发给药品生产企业的,那么,对取得了新药证书,并且已经取得了批准文号的,这时除了新药证书的所有署名人以外,即除了这个药的所有人以外,包括有权生产这些药的药品生产企业,即持有这些药品批准文号的药品生产企业也要属于转让人。也就是说,如果有人不同意,那么这个药就没办法转,即除了所有权人同意,生产药品的所有药品生产企业也必须同意才可以转让。这是在药品注册层面,但涉及到专利层面还是按专利法相关的规定进行专利转让就可以。


    受让人取得了新药证书以后,因为监测期还没有满,临床四期以及后续的一些实验还没有完成,那么是由受让人继续进行没有完成的临床四期实验。如果是受让取得的药品生产技术,前面说的是药的技术,现在是说生产药的技术。


    相对药的技术来说,生产药的技术会对转让情形有一个限制。因为这相对于制药企业来说是自己来转让的,那么,可转让情形就只有三种:


    1、持有新药证书或者是兼具药品批准文号的,其监测期已经届满或者这个药属于可以不用设监测期品类的,这种情况下可以转让。假如监测期没有满,那不可以转让。


    2、你不满足前面这个情况,但转让方和受让方都是符合法定条件的生产企业,并且一方持有对方50%以上的股权,也就是说转让方和受让方是控股关系,或者他们被同一个药品生产企业控股,那么这时可以转让。


    3针对进口药品,已经取得进口药品注册证的原注册人、境外药品所有权人可以转让给药境内的药品生产企业。


    这三种情况可以转让,其他情形都无法转让。转让事项有几个注意点:


    1、转让方和受让方应当全部都是药品生产企业,不可以是其他类型的企业。转让药品的品种、剂型和受让人药品生产许可证载明的范围必须一致。而且转让前后的生产工艺、技术处方和质量标准不得改变。


    2、转让方应当将转让品种所有规格一次性转让给同一个受让方。比如一个药有50毫升规格,有100毫升的规格,这就叫不同规格。这些所有规格都必须一次性转让,不能自己保留某一规格的产品。国家也限制了转让药的种类,比如麻醉药品、第一类精神药品和第二类精神药品的原料药和药品类易制毒的化学药品不准进行技术转让。所以,如果目标企业自己对外转让了药品或药品剂生产技术,或是目标企业自己受让了药品技术和药品生产技术,那么我们需要着重核查转让是否有效、是否办理了相关的手续、是否合法合规。


    重大合同医药企业经营涉及的重要合同文件通常包括原材料采购合同、产品购销合同、仓储合同、设备采购合同、贷款合同、担保合同等一系列合同。还有可能对股东权利行使完整或股东控制权造成影响的一些合同。对重大合同开展尽职调查时,我们通常会设定重大合同的类别以及金额标准,将尽调范围限制在金额标准以上的正在履行中的合同。


    重大合同的审查关注点包括合同的重要条款和履行情况以及合同条款是否违反法律。例如,合同条款显示公平或违反竞争法的规定以及合同中是否存在重大赔偿条款,或者其他对目标公司商业经营不利的约定,这些都是审查的重要内容。


    合同的履行情况主要从目标公司的违约责任、违约风险方面进行审查。


    注意:


    1、假如药品技术和药品生产技术有转让的,那么这个合同需要进行详细的审核。审核转让人是否有权进行转让以及它是否符合法律允许的转让情形、是否履行完了相关手续。


    2、假如它是CRO型企业,或者是将科研任务外包给第三方的,这时我们需要核查相应的外包合同,看知识产权的归属是否约定清楚以及产品的进度。如果是CRO型企业,那么还要评估一下是否存在违约风险以及是否泄露商业秘密。


    3、注意国家有偿的科研任务的相关合同,比如重大科研项目。这些有可能会存在强制许可或者是知识产权归属有特殊的约定和安排。所以,我们要一并核查科研资金是否专款专用,并且通过了每年的审计。


    针对经营相关的合同,我们只需要涉及到常规的一些核查内容和方式就可以。如果涉及到研发和生产外包的,那么注意一下知识产权的归属和履约情况。如果有产品正在进行临床试验的,还应当注意委托试验的合同,并核查试验机构是否具有资质。


    科研补贴


    科研补贴在医药行业还比较常见,但跟其他行业不太一样,所以它也很特殊。


    重大专项课题研究有一个特殊规定,根据国家科技重大专项民口管理规定第48条规定,重大专项取得的相关知识产权的归属和使用,应当按照中华人民共和国科学技术进步法、中华人民共和国促进科学成果转化法和国家知识产权战略纲要等执行,对承担重大专项课题形成的知识产权有向国内其他单位有偿或无偿许可实施的义务。而且国家科技重大专项民口资金管理办法规定,国家拨款的科研资金必须专款专用,并定期接受审计。


    重大专项就是为了实现国家目标,通过核心技术突破和资源集成,在一定时限内完成的重大战略产品、关键性技术和重大工程。比如,国家希望鼓励发展生物医药某一方面,那么它可能会制定一些重大专项课题。这时它可能把这个研究任务交给一些实力比较雄厚的企业,让他们来承担科研任务。这些企业也可以再将任务进行划分,把它划分成子任务,再交给其它更合适的企业来进行那一部分研究。


    如果企业承担了重大的专项科研任务或者子任务,那么它应当与国家科技部签署任务合同书,并按照合同约定接受国家科研的补贴资金,但必须在一定时限内完成科研任务。如果是联合研究的,那么最后将根据各方的贡献大小来安排知识产权归属和利益分配。


    注意:第一,国家会给钱,而且金额还比较大。但必须专款专用,而且要定期接受审计,所以,这一笔钱绝对不能乱用。如果该企业身上挂有重大专项的科研任务或者是一些子任务,那要关注它的合同约定以及它是否存在违约行为,而且也要核查其账目,是否把钱专款专用、是否已经合法通过审计。


    对于科研成果,这里会有一个重要风险。根据国家规定,这些科研成果有向国内其他单位有偿或是无偿许可实施的义务。所以,如果这个科研任务和目标公司的核心产品技术有关,那么这时就要特别注意,因为它有强制许可的义务。尽管你可以收钱,但对于很多目标公司而言,它并不愿意将核心技术授权给同行业其他人使用。所以,这时需要核查是否会存在授权风险。


    【案例】之前有个项目,它们身上挂了一个重大专项课题研究,而这个重大专项课题研究刚好和他们的核心产品技术方向一致。他们最开始拿的时候,国家给了几千万的科研资金,但后面他们可能查了一下法律规定,觉得存在巨大的风险,又把这笔钱给退回去了。最后国家又协调安排,把他们的科研任务又放到了别的公司上面。所以,如果公司有重大专项课题研究,需要重点关注。


    商业贿赂,主要讲营销策略和商业贿赂


    一、营销策略。


    1、如果是投资、并购药品生产企业或者是经营的企业,必须要审查目标企业的药品采购或销售渠道的生产经营资格。如果要并购药品生产企业,还应当审查目标公司是否存在销售非本企业生产药品的违法行为。因为根据国家法律规定,制药企业只能销售自己生产的药品,不能销售其他企业产生产的药品。


    2、对药品价格还应当审查目标公司生产或者销售的药品是否按照国务院价格主管部门关于药价管理的规定制定和标明药品的零售价格,是否存在暴利和损害用药者利益的价格欺诈行为。


    3、对目标公司发布的任何药品广告,也要审核。药品广告也必须要获得批准,取得了批准文号以后才可以打广告。所以,我们需要看一下这些广告有没有事先获得批准、是否有伪造冒用或者是使用失效药品广告批准号的情况。


    二、商业贿赂。


    商业贿赂一直是医药行业在IPO并购时证监会特别关注的点,因为这个行业商业贿赂特别普遍。


    医药行业的销售模式:医药行业属于进入门槛比较高的行业,最终实现药品终端消费的场所主要是各级医院。依托于当具备渠道优势和资源优势的经销商肯定都是最好的选择,这是所谓的代理制。这就造就了医药企业特有的经销方式,但这种模式的流通链条非常长,中间可能有很多个经销商,环节很多,费用就很大。所以,药品从生产价格到医院,或者到其它销售终端时,它的价格就会变得很高。


    的地方吃饭


    而一款药为了获取市场,肯定会首先争取进入到医保目录,最后再进进入主要市场——医院。因为医院也需要进入它的采购目录,最后再促使医生使用这个药。所以,这个模式下,不可避免会涉及盗用商业贿赂,首先搞定负责医保那一块的人,负责医院采购链条的人。所以,很多药企在IPO时,商业贿赂都是证监会重点关注的。


    为了规范医药行业的乱象,国家从2017年就开始实行了两票制,即药品从药厂卖到一级经销商开一次发票,经销商卖到医院再开一次发票。所以,整个流通过程中只会产生两次发票,用这个两票来代替以前的七、八票或是更多票。因为它中间环节会特别多,经销商也特别多。


    它是通过减少流通环节的层层剥削,并且它规定了每个品种的一级经销商不得超过两个。也就是说,一个药最多找两个一级经销商帮你销售,不能通过很多家一级经销商来规避掉这个规定。两票制主要是为了降低药品到终端市场的价格。


    所以,在实行两票制以前,很多商业贿赂可能是在经销商层面进行。实行两票制以后,医药公司首先会将销售模式进行转变。比如,它的销售模式除了交给一级经销商,也有可能会变成直销模式。搞定医保和医院以及其他销售终端的成本就会直接落到药企的头上,所以,商业贿赂更多变成药企来做。


    可以明显看到,从2017年开始,常见的一些IPO药企的销售费用突然大幅增加。医药行业的商业贿赂一般名目有这些:比如,我进行药品促销或是学术推广(开一些学术会议),或者是以其他名目进行报销、进行冲抵账。


    因此,我们在尽调时需要详细核查销售费用明细,明确促销费、学术推广费或者其他特殊费用的具体分项构成,核查是否在促销和学术推广活动中给过相关医生、医护人员、医保人员、医药代表、客户等一些回扣、返利礼品;是否承担上诉人员自己或其他亲属在境内外旅游、买东西或者其他一些变相的商业贿赂行为。


    当然,还需要审查公司的经营活动流程和相关制度,主要是关注公司经营活动的流程和各项监督管理权限及规章制度本身是否存在违反法规要求的内容或存在违规漏洞的可能。


    其次,我们还需要对经营人员进行问卷或访谈,了解经营人员在实操中有没有存在其他更加隐藏的商业贿赂行为。这些一般跟下面的人聊才会聊得出来,跟高管聊可能不太容易聊得出来。


    “生物医药并购尽调重难点详解”


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