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从SABCS 2021会议看乳腺癌新药格局

来源: | 2021-12-14 21:48:20 | 人气:

导读:  1、HER2+乳腺癌ADC逐渐打入早期治疗  约15-20%的乳腺癌是HER2阳性的。当前HER2+乳腺癌治疗药物市场还是由罗氏主导。HER2+单抗药物的成功开发,起始于赫赛汀,并且后续还

  1、HER2+乳腺癌ADC逐渐打入早期治疗


  约15-20%的乳腺癌是HER2阳性的。当前HER2+乳腺癌治疗药物市场还是由罗氏主导。HER2+单抗药物的成功开发,起始于赫赛汀,并且后续还有Perjeta和Kadcyla巩固HER2+乳腺癌的市场,将晚期乳腺癌一二线治疗,新辅助和辅助治疗都打入适应症,这三个药物在2021年前三季度的总收入占罗氏总收入约一半。特别是Kadcyla成为第一个批准用于乳腺癌辅助治疗的ADC药物,这个重要的突破目前也受到来自AZ的挑战。


  第一三共和AZ联合开发的HER2+ ADC药物Enhertu今年前三季度在日本以外的全球市场销售额为2.93亿美元,在乳腺癌领域获批的适应症只有HER2+晚期乳腺癌三线或以上治疗,基于Destiny-Breast 01研究结果获得了加速批准。今年在ESMO上公布的Destiny-Breast 03研究让Enhertu成为HER2+乳腺癌治疗领域瞩目的焦点,在这个试验与Kadcyla在HER2+二线治疗人群进行头对头比较,截至2021年5月21日,共随机入组524名患者。中位年龄为54岁(20-83岁)。PFS的风险比(HR)为0.2840(P=7.8 x 10-22);T-DXd的中位PFS未达到,而T-DM1的中位PFS为6.8个月。OS目前数据未成熟,但也显示了优势的趋势。在SABCS 2021会议上还公布了Destiny-Breast 03研究的亚组分析结果,与总体人群疗效一致。


  有意思的是,在SABCS 2021会议上,Enhertu还公布了名为DAISY的II期生物标志物研究,纳入了三组晚期乳腺癌患者,即HER2高表达、低表达和无表达患者,结果显示HER2高表达组应答率为69%(47/68)、低表达组为33%(24/72)、无表达组为31%(11/36),PFS三组分别为11.1、6.7和4.2个月。Enhertu对于HER2低表达和无表达人群都有效果,ORR与化疗类似,这可能也是与ADC药物旁观者效应特性有关。


  Enhertu的Destiny-Breast系列试验还在向更前线的治疗探索,从末线治疗到前线,目前其他在研的采用了新型载荷Her2 ADC也采取这样的策略,包括Byondis公司的trastuzumab duocarmazine在开展末线研究,和荣昌生物的disitamab vedotin,在用于有肝转移HER2+乳腺癌的研究。


  除了ADC的进展之外,尽管PD-(L)1抑制剂对于HER2+乳腺癌并未显示效果,但是目前有不少尝试与HER2+靶向药物联用,包括罗氏正在开展Trastuzumab Emtansine与Atezolizumab或安慰剂连用于HER2+且PD-L1阳性的晚期乳腺癌中。康宁杰瑞在SABCS 2021会议上公布了KN026(抗HER2双特异性抗体)联合KN046(PD-L1/CTLA-4双特异性抗体)治疗转移性HER2+乳腺癌患者初步结果,入组36例受试者中多数已经接受3线以上HER2靶向治疗,22例可评估患者中ORR为50%,1例达到CR,mPFS为5.6个月。尽管目前数据有限,但也为末线患者无化疗方案提供选择性。


  2、CDK4/6抑制剂前线探索的忧喜


  CDK4/6抑制剂也在向前线治疗探索。目前上市的三大CDK4/6抑制剂中,辉瑞以CDK4/6抑制剂Ibrance的上市成为HR+/HER2-领域领导者,去年为辉瑞公司贡献了50亿美元,一直希望将Ibrance能批准用于前线乳腺癌,但连续两个早期人群试验失败,Pallas研究用于HR+/Her2-ve早期乳腺癌的男性和女性,Penelope-B试验完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌,试验结果没有达到延长iDFS(侵袭性无病生存)的主要终点。


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  而礼来 (Lilly) 的CDK4/6抑制剂Abemaciclib于2021年10月13日获得批准用于辅助治疗HR 阳性、Her2阴性、淋巴结阳性、复发风险高且Ki-67评分至少为20%的乳腺癌患者,尽管无论Ki-67分数,在高复发风险患者中已经显示了iDFS优势,但在Ki-67≥20%中疗效更为显著,所以获批加上了这一人群限制,这是第一个FDA批准的用于乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂。在今年ESMO会议上更新的2年和3年DRFS(无远处转移生存),同样证明了Abemaciclib对于高风险HR阳性人群辅助治疗的有效性。但对于细胞增殖标志物Ki-67 分数的要求可能会限制一部分市场机会。


  另一个也在冲击辅助治疗市场的还有诺华的Ribociclib ,其正在进行的NATALEE试验将于明年年底发布结果,与MonarchE研究不太一样的是,NATALEE纳入的是中危和高危患者人群,而从MonarchE成功的结果看,对于高危人群来说疗效更为明确,所以Natalee试验成功与否可能也会与最终纳入不同风险程度患者比例有关。


  3、SERD的崛起


  氟维司群是选择性雌激素受体降解剂(SERD),是唯一被批准用于治疗乳腺癌的药物,可作为 ER 下调剂。随着专利过期,AZ也在为这个昔日重磅炸弹药物寻找继承者,Camizestrant,是一个口服选择性ER降解剂(ngSERD),但无论其SERENA-2用于二线治疗,或者SERENA-4目标一线治疗人群的试验都需要到2022年后才有初步结果。


  下一代口服SERD抑制剂竞争也十分激烈。赛诺菲公布了SERD amcenestrant名为AMEERA-1的研究:amcenestrant联合靶向抗癌药CDK4/6抑制剂Ibrance(palbociclib)在HR+/ HER2-绝经后女性乳腺癌,结果显示ORR为34%、CBR为74%。这是赛诺菲重组肿瘤业务的重要一步。其关键III期针对二线治疗人群的AMEERA-3需要推迟到明年才有结果。


  而最先公布III期试验结果的会是Radius公司的Elacestrant,EMERALD试验要求必须使用过CDK4/6抑制剂,这也是这个试验与其他ER降解剂二线治疗试验设计最大区别,主要终点包括了全人群的PFS和ESR1突变人群的PFS。ESR1在原发性乳腺癌中突变率很低,不到5%,但在接受过内分泌治疗进展后患者中比例可增加至约30%。SABCS 2021会议上结果显示在所有人群均相对氟维司群PFS有提高。


  除此之外,辉瑞与Arvinas合作,获得了PROTAC SERD ARV-471,认为对ER蛋白可进行多轮降解使得效力更高。SABCS 2021也报告了初步疗效结果,在HR+/HER2-乳腺癌患者中,截至2021年6月6日,50名患者接受单药递增治疗。未达到最大耐受剂量且未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。最常见 (≥ 10%) 的治疗相关不良事件 (TRAE)是恶心(24%)、疲劳(12%)和呕吐(10%),在可评估临床获益(确认完全缓解、部分缓解或疾病稳定≥ 24 周)的34名患者中,CBR为41%。并在接受过CDK 4/6抑制剂治疗的患者中表现出令人鼓舞的临床活性(41% CBR)。ARV-471现在正在VERITAC II期单药研究,每天一次200mg和 500mg。

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