CAR-T疗法是癌症免疫治疗的关键代表，属于过继性T细胞转移（ACT）。6月初，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在万众瞩目中如约召开。今年，CAR-T疗法依然是一个关注热点。新基（Celgene）、Bluebird先后发布了最新的细胞治疗数据，让大家再一次看到了这一癌症免疫治疗新星的潜力。
With larger infusions of Bluebird and Celgene's CAR-T cells, patients went a median of 11.8 months without disease progression, while those who tested positive for remission went an additional six months, all regardless of BCMA expression. (Wikimedia Commons)
2017年，美国FDA首批两款CAR-T细胞疗法——诺华的Kymriah、Kite Pharma（被吉利德收购）的Yescarta，分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和特定类型的非霍奇金淋巴瘤，由此推进了CAR-T疗法在“抗癌史”的快速发展。
作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先，该疗法需要从患者体内分离出T细胞，在体外利用嵌合抗原受体（CAR）修饰T细胞，使其能够特异性识别癌细胞，然后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。
01.新基：JCAR017
2018年1月，制药巨头新基以约90亿美元的高价收购Juno Therapeutics，后者是开发免疫细胞治疗的先驱公司之一，布局了广泛而新颖的CAR-T项目，其中属JCAR017（liso-cel）最受期待。
很快，新基的付出看到了回报——在ASCO年会上，新基发布了JCAR017最新的临床数据：相比于已上市的Kymriah和Yescarta，JCAR017在治疗淋巴瘤上表现出更大的竞争力。而且，JCAR017的安全风险较小，即发生细胞因子释放综合征CRS、神经毒性（两种常见副作用）的概率相对较低——超一半的临床患者没有出现CRS或神经毒性。
针对102个可评估患者（包括多个剂量水平），JCAR017总体响应率和完全响应率分别达到40%、34%。其中，针对6个月的反应指标，在37名患有复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，有49%的人对JCAR017有反应。总体而言，患者的完全响应率达到46%。
这些安全性数据给新基带来很大的信心，他们正在验证JCAR017作为门诊治疗的可行性。
02.Bluebird：bb2121
除了liso-cel，新基与Bluebird的CAR-T合作项目——bb2121同样在今年的ASCO年会上引来了关注。
bb2121适用于多发性骨髓瘤。在接受细胞治疗的患者中，平均无进展生存期为11.8个月。在接受超1.5亿个CAR-T细胞注射的22例患者中，有95.5%的患者出现了反应，平均持续时间为10.8个月。
在安全性方面，43例患者中有63%的患者出现CRS免疫反应。首席研究员Noopur Raje强调，这些患者反应都不严重，而且CRS中位持续时间为6天。
03.为解决CRS的两篇最新研究
除了产业界的喧腾，CAR-T也是学术界的热点。很多科学家一直苦恼于它的副作用——约1/3的患者会出现CRS（典型症状包括不同程度的流感样症状、发烧、恶心、肌肉疼痛，严重时需要ICU级的护理）。
上周（5月28日），《Nature Medicine》期刊连发两篇文章，揭示了一种对抗细胞因子释放综合征的新方法。
https://doi.org/10.1038/s41591-018-0036-4
在以“Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells”为题的研究中，来自于意大利圣拉斐尔大学的科学家们以小鼠为模型，模拟出CRS的发生条件。他们从中筛选到一种导致CRS反应的关键分子——IL-1（主要来源于巨噬细胞，与炎症有关）。
基于这一发现，他们进一步找到一种药物anakinra，证实它可以通过抑制IL-1分子防止CRS以及神经毒性的发生。
https://doi.org/10.1038/s41591-018-0041-7
“无独有偶”——在另一篇由美国Sloan Kettering癌症中心的科学家们完成的研究中，他们依据不同的小鼠模型同样发现了IL-1，并且证实CRS反应的严重程度并不是T细胞分泌的细胞因子介导的，而是与巨噬细胞产生的白细胞介素IL-6、IL-1和一氧化氮（NO）有关。
不一样的是，他们并没有选择阻断IL-1，相反，他们通过在CAR-T细胞中添加了一个抑制基因，最终阻止了CRS的发生。
虽然这两项研究是在动物模型上完成的，但是却为提高CAR-T安全性提供了很大的线索，为更安全、有效的细胞治疗开辟了新途径，值得临床验证。
