今天Acadia宣布其5HT2A受体反向激动剂Nuplazid在一个失智人群躁狂的三期临床因疗效明显而提前终止。这个叫做HARMONY的试验计划招募356名包括阿尔茨海默症、帕金森氏症、路易体失智等患者，先使用三个月Nuplazid，然后应答患者（~80%）进入双盲阶段、比较Nuplazid与安慰剂对躁狂复发的影响。躁狂复发由躁狂住院、症状加重、疗效欠佳退组、需要使用其它躁狂药物组成的复合终点定义。受此消息影响Acadia今天股票上扬63%。
药源解析
Acadia在90年代用一个叫做R-SAT的筛选模型通过对130，000化合物库的筛选找到一个选择性的5羟色胺受体2A亚型反向激动剂活性的先导物，经过优化成为Nuplazid。这是Acadia唯一上市产品、已经批准用于帕金森患者躁狂控制。这个产品去年销售2.5亿美元、今天上半年销售1.5亿美元。失智躁狂和帕金森躁狂一样在Nuplazid之前没有批准上市药物，但是更大的市场。Acadia自己说美国有120万患者，但有研究显示美国就有200多万有躁狂症状的失智患者。失智躁狂对患者和家属都是极大负担，Nuplazid此前获得FDA突破性药物地位。
Nuplazid此前并未显示出平台药物潜力，已经批准上市的适应症帕金森躁狂数据也不是非常坚固、能够上市得益于这个适应症非常缺乏新药。Nuplazid获得这个标签做了三个三期临床试验，但只有第三个成功。这个成功的三期临床也疗效一般、而且显示了安全性隐患，91位使用Nuplazid的病人中有5人发生严重不良反应，其中一人死亡、因此伴有有黑框警告。去年CNN报道一个非盈利机构发现Nuplazid上市不到一年已有244位使用该药物患者死亡，引起不小争议。Nuplazid虽然没有其它精神分裂药物的不自主运动副作用但增加头晕引起的摔倒事件，这对老年人来说是个严重副作用。
今年7月Nuplazid刚刚在一个叫做ENHANCE的精神分裂三期临床失败，令人质疑其活性范围。但今天这个试验增加了Nuplazid这个产品和Acadia临床试验执行力的可信度。躁狂并不是一个容易治疗的症状、这也是这些症状没有专门批准药物的原因之一，所以这个三期临床能因疗效明显提前终止很不容易。过去FDA一般要求两个三期临床作为上市根据，但这个标准最近执行有点放松。这个试验通过用药筛选双盲部分人群的做法似乎不是很常见，这样一个阳性三期临床是否足以说服FDA和其专家组有待观察。今天Acadia并没有公布绝对收益、安全性也只是说没有新的副作用信号，是否收益大于风险可能需要专家组讨论。另外Acadia也不是以公开透明而闻名，曾发生过CEO不辞而别的事件。发表公告也有含糊其辞的历史，2016年宣布在一个AD躁狂试验达到终点、但没有说明试验终点做了改动。所以这个产品最终能否扩大标签还要等详细数据的公布。
