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胃粘膜相关淋巴瘤较为罕见,幽门螺旋杆菌感染导致的慢性胃炎相关

来源: | 2019-12-07 20:38:50 | 人气:

导读:胃黏膜相关(MALT)淋巴瘤是一种较为罕见的胃恶性肿瘤,胃MALT淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤的8%,占胃淋巴瘤的16.9%。中山大学肿瘤防治中心李志铭教授于11月27日,在第十场CSCO淋巴瘤

胃黏膜相关(MALT)淋巴瘤是一种较为罕见的胃恶性肿瘤,胃MALT淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤的8%,占胃淋巴瘤的16.9%。中山大学肿瘤防治中心李志铭教授于11月27日,在第十场CSCO淋巴瘤学院指南巡讲中为大家介绍了胃MALT淋巴瘤的发病机制与治疗,以下是详细内容。

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CSCO淋巴瘤学院 李志铭教授:胃粘膜相关淋巴瘤的发病机制与治疗 | 专家视角

胃粘膜相关淋巴瘤较为罕见,其产生与幽门螺旋杆菌感染导致的慢性胃炎相关

胃MALT淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤,最常见的累及部位是胃肠道。中山大学肿瘤防治中心数据显示,胃淋巴瘤中90%为B细胞淋巴瘤,10%为T细胞淋巴瘤。胃MALT淋巴瘤占胃淋巴瘤的16.9%。胃MALT淋巴瘤和幽门螺旋杆菌(Hp)感染有密切的关系。组织学诊断是Hp检测的金标准,具有较高的敏感性,但因为诊断需求较高临床上较难实施。13C/14C呼气试验(UBT)和快速尿素酶试验(RUT)也能检测Hp,敏感度接近80%,特异性接近90%。

近年来国际上研究发现,胃MALT淋巴瘤是在慢性炎症基础上发生改变而产生的,Hp为胃MALT淋巴瘤的病因之一。胃MALT淋巴瘤也会带来遗传学的异常,其中最重要的遗传学异常为t(11;18)和(q21;q21),发生率接近25%,带有t(11;18)和(q21;q21)的患者在抗HP治疗后通常预后较差。从发病机制的角度来说,慢性炎症激活了部分信号传导,cIAP2和MALT1基因片段的易位形成了融合基因,融合基因形成融合蛋白导致了胃MALT淋巴瘤的产生。另外有研究发现CagA参与了Hp的致淋巴瘤作用。Hp感染产生慢性炎症,激活NF-kB信号通路。Hp感染也可直接通过CagA分子诱导NF-kB信号通路的激活,从而造成淋巴细胞的增殖,之后发生恶性转化,在遗传学改变的基础上导致胃MALT淋巴瘤的产生。目前还没有针对CagA的靶向药物能够解决这个问题。

后续研究发现CagA依赖酪氨酸激酶磷酸化信号通路,影响了下游ERK1/2和p38 MAPK的激活,CagA同时还影响下游Bcl-2和Bcl-xL基因的激活,从而起到抗凋亡的作用。研究还发现CagA可以不依赖酪氨酸激酶磷酸化信号通路,直接激活ATK1、HDM2、P53,造成抗凋亡作用。CagA也可通过白介素3 (IL-3)的信号通路激活引起JAK/STAT通路的激活,从而引起细胞增殖。

CSCO淋巴瘤学院 李志铭教授:胃粘膜相关淋巴瘤的发病机制与治疗 | 专家视角

除了CagA以外,Hp还可以通过其他通路,如B细胞通路,CD40通路等促进肿瘤细胞的产生。因此伊布替尼虽然可以通过阻断B细胞通路产生一定的抗肿瘤作用,但是由于还有其他通论的存在,伊布替尼抗肿瘤的效果无法达到最佳。未来可能探索一些联合用药的方式来针对更多通路,获得更好的抗肿瘤效果。

抗Hp治疗是胃MALT淋巴瘤的首选一线治疗和可选的二线治疗方案

胃MALT淋巴瘤作为一种惰性淋巴瘤,主要影响胃MALT淋巴瘤预后的因素为淋巴瘤分期、年龄和乳酸脱氢酶。对过去的研究回顾发现,常规治疗方式,包括化疗、放疗在患者当中效果较好。完全缓解(CR)率最高可接近95%,生存时间也较长。但胃MALT淋巴瘤的复发率较高,部分患者病情复发可持续十年以上。

李志铭教授接着分享了一些药物治疗胃MALT淋巴瘤的相关研究数据。一项Ⅲ期随机研究对比了苯丁酸氮芥(Chl)单药、利妥昔单抗(R)单药和苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗(R+Chl)治疗胃MALT淋巴瘤的疗效,研究结果显示R+Chl方案EFS最长,生存优势最大。

法国一项基于真实世界的研究纳入了423名胃MALT淋巴瘤患者,经过筛选后对259名患者采用抗Hp一线治疗,对80名患者采用其他一线治疗方式。研究发现通过抗Hp治疗,Hp阳性的患者中47%达到CR。加上二线其他治疗后,Hp阳性患者75%达到CR。如果只采取其他治疗而不采取抗Hp治疗的话,Hp阳性患者只有57%达到CR。

CSCO淋巴瘤学院 李志铭教授:胃粘膜相关淋巴瘤的发病机制与治疗 | 专家视角

在Hp阴性的患者中,接受抗Hp一线治疗后也有17%的患者达到CR,加上二线其他治疗后,Hp阴性患者85%达到CR。如果不采用抗Hp的治疗,只采用其他治疗方式,Hp阴性患者中72%达到CR。因此无论患者是否Hp阳性,抗Hp治疗应该是胃MALT淋巴瘤的首选治疗方式,在联合其他治疗方式之后能达到最佳疗效。该研究中患者的总体生存率较好,所有治疗方式下患者的五年总生存率都达到了80%。

新药治疗适用于晚期胃MALT淋巴瘤患者

李志铭教授还分享了一些新药治疗胃MALT淋巴瘤的相关研究数据。PCYC-1121研究关注了伊布替尼治疗复发难治性边缘区淋巴瘤(MZL)的疗效,研究纳入63名先前接受过治疗的MZL患者,伊布替尼治疗的有效率达到48%,部分缓解(PR)率达到45%。中位PFS为14.2个月,中位OS尚未达到,18个月时PFS为45%,OS为81%。

GADOLIN研究对比了苯达莫司汀单药和苯达莫司汀联合GA101在一线治疗或复发难治的惰性非霍奇金淋巴瘤患者中的疗效,研究发现联合用药能显著改善患者的PFS。另外有研究发现利妥昔单抗联合来那度胺一线治疗MZL有效率可达92%,CR率可达70%,5年PFS达到48%。虽然来那度胺单药没有MZL的适应症,但是在联合利妥昔单抗后也是临床上一种选择。

虽然诞生了很多新药治疗复发难治性MZL,但是这些药物的毒性也是治疗时需要考虑的因素。伊布替尼虽然有效率不如来那度胺或PI3K抑制剂Copanlisib,但是伊布替尼的毒性显著低于其他药物,3级或4级毒性发生率仅为8%。惰性淋巴瘤的治疗所追求的疗效需要建立在安全性之上,需要对患者的生活质量予以保证。

CSCO淋巴瘤学院 李志铭教授:胃粘膜相关淋巴瘤的发病机制与治疗 | 专家视角


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