目前全球小核酸制药企业，包括 Ionis，Arrowhead, Dicerna, Silence, 以及国内小核酸领军企业瑞博均开发了各自的乙酰半乳糖胺系统。Patisiran据称将是 Alnylam 最后一个基于脂质纳米粒的 siRNA药物，其余均已转向乙酰半乳糖胺递送系统。乙酰半乳糖胺递送系统最大的意义是展示了配体系统递送小核酸的巨大潜力。

二、特异性调控基因表达，小核酸药物堪称优秀的魔法师

狭义的小核酸是指小干扰 RNA（siRNA），而广义的小核酸则包括小干扰 RNA（siRNA）、 反义寡核苷酸（ASO）、信使 RNA（mRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。与小分子化学药 和抗体药物不同，小核酸药物由核苷酸组成。目前全球范围内，主要的小核酸药物类别是 ASO、 siRNA、mRNA和 Aptamer。因此在本文中，我们着重对此四类小核酸药物进行分析。

（一）ASO 反义寡核苷酸类药物

ASO（antisense oligonucleotides，反义寡核苷酸）是一种单链寡核苷酸分子，单链，通常 包含 15-25 个核苷酸。ASO进入细胞后在核糖核酸酶 H1 的作用下通过碱基互补配对原则与其 互补的靶 mRNA结合，抑制靶基因的表达。具体作用机制主要包括（1）与靶基因结合后，招 募核糖核酸内切酶 RNAse H，对靶基因进行降解；（2）与 mRNA的起始翻译位点结合，导 致 mRNA无法翻译，从而无法编码蛋白质；（3）与 miRNA结合抑制 miRNA功能；（4）与 pre-mRNA结合，改变剪接体的剪接位置。

Fomivirsen是由美国食品药品监督管理局（FDA）批准销售的首个反义寡核苷酸药物，由 Inois 和诺华合作研发，化学结构为具有硫代磷酸酯键的 21 位碱基的寡核苷酸（在其 5'末端附 近包含 CpG基序）。其药效作用为与人巨细胞病毒（CMV）视网膜炎 IE基因的 mRNA互补， 抑制 IE-2 基因在 CMV 感染的细胞的表达，这是病毒复制所必需的基因。该药物物在细胞培 养中显示出比筛选的其他多种硫代磷酸酯寡核苷酸更有效的抗 CMV活性。随后，由于高活性 抗逆转录病毒疗法（HAART）的发展，CMV病例数急剧减少。诺华从 2002 年开始在欧洲和 2006 年在美国停止销售该药物。