中国原创，中国声音。中山大学肿瘤防治中心的张力教授在2022年CSCO指南会给大家系统性的回顾2020-2021年中国有代表性的非小细胞肺癌（NSCLC）的原创研究。魔方对重点内容进行了整理。
NSCLC中国原创之II期与转化研究
1、靶向治疗-经典突变（EGFR）
中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头的第三代EGFR-TKI伏美替尼的IIb期临床研究。研究结果于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次发布，并在2021年发表在柳叶刀呼吸医学杂志（The Lancet Respiratory Medicine）上。
该研究纳入了220例经中心实验室使用肿瘤组织检测确诊的、携带EGFR T790M突变的、既往接受一/二代EGFR-TKI进展或原发性EGFR T790M突变的、局部晚期或转移性NSCLC患者，接受伏美替尼80 mg每日一次口服治疗。研究主要终点为客观缓解率（ORR）。
研究结果显示，伏美替尼治疗的ORR达到74%，颅内ORR达到66%，中位PFS为9.6个月。基于这项临床研究，2020年3月伏美替尼获NMPA附条件批准。
2、靶向治疗-EGFR-TKIs耐药
广东省人民医院吴一龙教授牵头的cMET扩增/过表达介导EGFR-TKIs继发耐药治疗策略Ib/II研究INSIGHT研究，2020年发表于柳叶刀呼吸医学杂志。EGFR耐药以后的患者中，大约有25%会出现cMET基因扩增，cMET扩增是重要的旁路激活耐药途径。该研究共纳入73名患者，并将其随机分为吉非替尼+特泊替尼组或标准含铂双药化疗组。
研究结果虽然是阴性的，但是MET IHC3+/MET扩增亚组，吉非替尼+特泊替尼对比含铂双药化疗显著延长患者PFS和OS。值得注意的是，这里cMET扩增定义为CNG≥5或MET/CEP-7 ratio ≥2。也就是说cMET的基因的拷贝数要大于5，它的获益才是比较明显的。研究结果说明，EGFR-TKI耐药后T790M-，MET扩增人群可能从EGFR-TKI+MET-TKI双重靶向中获益。
3、靶向治疗-经典突变（ALK）
中山大学肿瘤防治中心的张力教授牵头的全国多中心II期临床研究。该研究旨在评估恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLS患者中的疗效与安全性。研究共纳入160例经过克唑替尼治疗失败的患者，接受恩沙替尼225 mg QD治疗，主要研究终点为IRC评估的ORR。
研究结果显示，恩沙替尼的ORR达52%，颅内ORR达70%，中位PFS是达到9.6个月。该研究也于2020年发表在柳叶刀呼吸医学杂志上。基于该研究，2020年11月，恩沙替尼获NMPA附条件批准。在此研究的基础上，张力教授团队还进行了一项转化研究，动态ctDNA检测解码恩沙替尼耐药的ALK依赖性与非依赖性路径。
4、靶向治疗-少见突变（RET）
上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展的塞尔帕替尼治疗中国RET融合阳性NSCLC的II期临床试验LIBRETTO-321研究。LIBRETTO-321研究旨在评估塞尔帕替尼在中国RET融合实体瘤患者中的有效性和安全性。研究纳入RET融合阳性，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者77例，接受塞尔帕替尼（Selpercatinb）160 mg BID治疗，研究主要终点是IRC评估的ORR。
研究结果显示在47名NSCLC患者中，ORR为66.0%，颅内ORR达80%，中位起效时间（TTR）为1.8个月，中位DoR未达到。基于该研究，目前塞尔帕替尼已经被纳入NMPA的优先审批程序，所以在不远的将来，中国患者RET抑制剂药物的可及性会大大增加。
5、靶向治疗—少见突变（METex14）
陆舜教授团队2021年发表的一项赛沃替尼关键性II期临床试验，研究纳入70例携带MET ex14跳跃突变、至少—线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者，接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。
研究结果显示，ORR达42.9％，中位DoR达8.3个月，中位PFS达6.8个月。基于该研究，2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准，用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。
6、靶向治疗—耐药突变（EGFR20ins）
同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的莫博替尼（Mobocertinib，TAK-788）的I/II期临床研究，研究纳入EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，分为计量递增组，扩增组与2期队列，主要研究人群为含铂化疗耐药后，接受莫博替尼160 mg QD治疗的114例患者。
研究结果显示，ORR达28％，中位DoR达17.5个月，中位PFS达7.3个月，中位OS达24个月。基于该研究莫博替尼上市申请获NMPA受理，纳入优先审评程序。
7、靶向治疗—耐药突变（HER2）
周彩存教授于2020年在JCO发表的吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者II期临床。研究纳入60例HER2突变、至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。
研究结果显示，ORR达30％，中位PFS达6.9个月，中位OS达14.4个月。吡咯替尼与多西他赛用于含铂化疗失败的HER2 20号外显子突变NSCLC的III期研究目前正在进行。
8、驱动基因阳性肺癌的免疫治疗
除靶向治疗以外就是免疫治疗，因为中国驱动基因阳性的患者较多，中国的专家对驱动基因阳性肺癌免疫治疗非常关注。这是周彩存教授在2021年发表了一项研究小型的II期临床试验CT18研究。CT18研究为中国首个在EGFR＋肺癌患者中探索化疗＋免疫治疗的前瞻性研究。
研究结果显示，特瑞普利单抗＋培美曲塞＋卡铂用于EGFR-TKI耐药后T790M阴性患者，ORR达50％，中位PFS达7个月，中位OS达23.5个月。WES＋转录组分析提示DSPP突变与M2型巨噬细胞浸润减少相关，提示更好的预后。
9、少见/耐药驱动基因突变NSCLC免疫治疗
这是张力教授团队发表的一项KN046（双靶向CTLA-4和PD-L1）＋化疗治疗少见/耐药驱动基因突变NSCLC患者的研究，将具有致癌驱动基因突变的Ⅳ期NSCLC患者纳入初治，接受KN046＋AC（非鳞状NSCLC）和KN046＋TC（鳞状NSCLC）治疗。主要研究终点为研究者评估的ORR，研究结果显示，ORR达50.0％，疾病控制率（DCR）达91.7％，中位PFS达8.7个月。KN046的III期鳞癌随机对照临床研究目前正在进行。
10、早期/局部晚期NSCLC转化研究
早期/局部晚期NSCLC重点聚焦在转化研究上，这是吴一龙教授团队2021年发表在Nature Communications杂志上的一项转化研究CTONG1104。CTONG1104转化研究收集入组患者手术标本进行组织NGS测序，建立了基于多种生物标志物的MINERVA评分模型，预测Ⅱ-ⅢA期EGFR＋NSCLC患者术后辅助治疗疗效。
NSCLC中国原创之I期研究
中国抗肿瘤新药临床I期研究虽然数目逐年递增，但主要是me-too药物，靶点同质化，以CD19、PD1/PD-L1赛道最为拥挤。中国I期抗肿瘤新获批成功率仅5.6%，这意味着有大量的I期临床试验之后，没有转化成为获批的新药，意味着我们浪费了很多I期临床试验的资源。所以需要合理选择靶点和设计临床实验以提高临床试验的转化率。
I期临床试验中有代表性的原创研究主要是免疫治疗新药研究，主要有以下3个。
1、CRISPR基因编辑T细胞治疗晚期肺癌的首次人体试验
四川大学华西医院卢铀教授团队发布的CRISPR基因编辑T细胞治疗晚期肺癌的首次人体试验，并于2020年发表在Nature Medicine杂志上。该研究第一次在人体上CRISPR-Cas9编辑技术，通过CRISPR-Cas9编辑T细胞的PD-1基因，将PD-1基因被破坏的T细胞在体外培养扩增，再回输患者体内。该研究共入组12例三线及以上治疗失败的晚期肺癌患者。研究结果显示，8周时DCR达16.7％，中位PFS达7.7周，中位OS达42.6周。且脱靶突变频率低，安全性良好。（该研究配图有误）
2、PD-L1和TGF-β双功能抗体SHR-1701
江苏省肿瘤医院冯继锋教授在2021 ESMO会议上报告的中国原创PD-L1和TGF-β双功能抗体SHR-1701的临床试验。研究入组初治PD-L1阳性、晚期NSCLC患者，接受SHR-1701 30 mg/kg Q3W治疗。研究结果显示，ORR达36.5％，DCR达67.3％，中位PFS未达到，PD-L1高表达患者ORR更高。
3、Sitravatinib联合替雷利珠单抗
北京大学肿瘤医院郭军教授和广东省人民医院吴一龙教授合作的Sitravatinib（司曲替尼）联合替雷利珠单抗治疗PD-（L）1难治/耐药的晚期NSCLC的临床研究。研究结果显示Sitravatinib联合替雷利珠单抗ORR达13.6％，中位PFS达5.2个月。Sitravatinib联合替雷利珠单抗对比多西他赛用于晚期NSCLC 二线治疗的3期临床研究正在进行中。
针对靶向治疗新药研究，主要集中在ERBB、ALK以及MET。靶点研究拥挤，同质化严重，目前还没有值得关注的I期临床试验。
总结
最后针对以上内容做个总结，在中国肺癌代表性原创II期/转化研究中，重点攻克了晚期NSCLC少见/耐药靶点的靶向治疗，驱动基因阳性肺癌的免疫治疗非常值得期待。针对早期/局部晚期NSCLC需要关注个性化的辅助治疗和新辅助治疗策略。
中国肺癌代表性原创I期研究存在新药研究数量激增，以me-too药为主、靶点同质化严重、临床转化率偏低等现象，所以研究设计与靶点选择至关重要。中国在免疫治疗中，尤其是细胞疗法以及双抗已经能够引领国际潮流，但是原创性的临床试验的研究偏少。靶向治疗是目前同质化的一个重灾区，值得中国的科研工作者们关注。
