BRAF/MEK抑制剂联合方案目前是治疗BRAF V600突变局部晚期或转移性黑色素瘤的标准治疗。目前指南包括三种联合方案组合：encorafenib+binimetinib、维莫非尼(vemurafenib)+cobimetinib和达拉非尼(dabrafenib)+曲美替尼(trametinib)。在III期试验中，维莫非尼+ cobimetinib和达拉非尼+曲美替尼已证明5年无进展生存(PFS)率为14%-19%，5年总生存(OS)率为31%-34%。

近期，JCO在线发表了COLUMBUS研究的5年更新数据，encorafenib+binimetinib联合治疗局部晚期不可切除或转移性BRAF V600突变黑色素瘤，5年PFS和OS率分别为23%和35%；相比之下，维莫非尼单药的总体5年PFS和OS率分别为10%和21%。长期随访未出现新的安全性问题，安全性特征与既往一致。

COLUMBUS研究是一个分为两部分，多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估encorafenib + binimetinib联合方案对比维莫非尼或encorafenib单药治疗局部晚期不可切除或转移性BRAF V600突变型黑色素瘤的疗效和安全性。

此次更新是COLUMBUS研究第一部分（part 1）的长期疗效和安全性数据。第一部分共纳入577例患者，以1:1:1的比例随机分配至encorafenib（450 mg QD）+binimetinib（45 mg BID）联合治疗组、维莫非尼（960 mg BID）组和encorafenib（300 mg QD）单药治疗组。主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的联合治疗组 vs 维莫非尼组的PFS。次要终点包括联合治疗组 vs encorafenib组的PFS，以及OS，ORR，DCR和安全性等。

图：COLUMBUS研究设计

PFS的中位随访时间为40.8个月。所有组的中位PFS与既往报告值一致。联合治疗组的中位PFS为14.9个月，维莫非尼组的中位PFS为7.3个月，联合治疗组 vs 维莫非尼组的HR为0.51(95%CI，0.40-0.67)。encorafenib组的中位 PFS为9.6个月，联合治疗组 vs encorafenib组的HR为0.79(95%CI，0.61-1.02)，encorafenib组 vs 维莫非尼组的HR为0.68(95%CI，0.52-0.88)。联合治疗组 vs 维莫非尼组 vs encorafenib组的5年PFS率为23% vs 10% vs 19%。

图：总人群PFS结果

接受联合治疗且基线时乳酸脱氢酶(LDH)水平正常的患者的5年PFS率为31%，低肿瘤负荷(即LDH水平正常和＜3个器官受累)患者的5年PFS率为39%。

图：根据基线 LDH 水平确定的联合治疗组患者的PFS结果

图：联合治疗组低肿瘤负荷患者的PFS结果

OS的中位随访时间为70.4个月。所有组的中位OS与既往报告值一致。联合治疗组的中位OS为33.6个月，维莫非尼组的中位OS为16.9个月，联合治疗组 vs 维莫非尼的HR为0.64(95%CI，0.50-0.81)。encorafenib组的中位OS为23.5个月，联合治疗组 vs encorafenib组的HR为0.93(95%CI，0.72-1.19)；encorafenib组 vs 维莫非尼组的HR为0.71(95%CI，0.56-0.91)。联合治疗组 vs 维莫非尼组 vs encorafenib的5年OS率为35% vs 21% vs 35%。

图：总人群OS结果

接受联合治疗且LDH正常的患者的5年OS率为45%，基线时肿瘤负荷较低的患者的5年OS率为48%。

图：根据基线LDH水平确定的联合治疗组患者的OS结果

图：联合治疗组低肿瘤负荷患者的OS结果

比较联合治疗组和维莫非尼组的OS亚组分析显示，所有估计值都有利于联合治疗组。

图：联合治疗组 vs 维莫非尼组的OS亚组分析

比较联合治疗组和encorafenib组的OS亚组分析则未显示出任何组有明显趋势，除了在基线时三个器官受累的患者中联合治疗组的OS获益更大。

图：联合治疗组 vs encorafenib组的OS亚组分析

联合治疗组92%的患者达到疾病控制，中位缓解持续时间为18.6个月，14%的患者达到完全缓解(CR)，vemurafenib组和 encorafenib组各有8%的患者达到CR。大多数CR或部分缓解(PR)在encorafenib联合binimetinib治疗6个月内达到，6个月时有缓解和无缓解的患者之间的中位PFS和OS相似。相比之下，维莫非尼组的中位缓解持续时间为12.3个月，81%的患者达到疾病控制。encorafenib组的中位缓解持续时间为15.5个月，84%的患者达到疾病控制。

安全性方面，5年随访时观察到的安全性特征与既往报告基本一致。联合治疗组、维莫非尼组和encorafenib组分别有70%、66%和70%的患者发生3/4级AE。联合治疗组、维莫非尼组和encorafenib组，分别有56%、62%和72%的患者因AE而调整剂量或中断治疗。

总的来说，在COLUMBUS中接受encorafenib+binimetinib联合治疗不可切除或转移性BRAF V600 突变黑色素瘤患者中，5年OS率为35%，PFS率为23%；在LDH水平正常和基线时累及＜3个器官的患者中，5年PFS和OS率分别为39%和48%。长时间随访观察到的安全性特征与既往观察结果一致。这些数据证明了encorafenib+binimetinib联合治疗不可切除或转移性BRAF V600 突变黑色素瘤患者的长期获益。