抗体偶联药物（ADC）改变了乳腺癌的治疗格局。新一代ADC，trastuzumab-deruxtecan（T-DXd，DS-8201）在HER2+转移性乳腺癌中显示出显著疗效，在HER2低表达肿瘤中也显示出一定的活性。

2022年ESMO BC会议期间，报告了DAISY研究的转化分析结果，根据HER2表达情况对179名转移性乳腺癌患者进行了评估，发现HER2低表达细胞中T-DXd的摄取显著高于HER2阴性细胞（p=0.053）（Abstract LBA1）。根据2021年圣安东尼奥乳腺癌大会上公布的有效性数据，缓解率、无进展生存期 （PFS）结果与HER2表达情况相关，HER2阳性患者最理想，HER2低表达患者较低，HER2阴性患者更低。

图：DAISY研究，HER2表达水平与最佳总体疗效（BOR）相关

图：DAISY研究，HER2表达水平与PFS相关

对10名患者的肿瘤标本进行数据分析，显示HER2阴性细胞占比高的患者，他们的最佳总体疗效（BOR）较差。T-DXd治疗不会对T细胞或巨噬细胞产生调节作用，但可以降低HER2阳性患者的PD-L1表达水平。进展时，有13/20（65%）的患者出现HER2表达水平降低。

美国马萨诸塞州总医院Aditya Bardia副教授表示，这项转化分析有两个重要发现。首先，HER2阴性细胞对T-DXd的低摄取，提示这些细胞中T-DXd的活性是来自旁观者效应。（推荐阅读：一文读懂 | ADC的“双刃剑”：旁观者效应）第二，T-DXd的活性与HER2的空间分布有关——如果表达HER2的细胞在空间上距离较远，则应答率较低，但如果它们聚集的较近，则应答率较高。因此，这项研究提供了重要的证据：患者对治疗的应答不仅与HER2抗原存在与否有关，还与其在肿瘤内的空间分布有关。建议研究人员更仔细的评估肿瘤内抗原的空间分布，以明确能影响治疗应答的因素。

图：HER2低表达乳腺癌细胞的T-DXd摄取高于HER2阴性细胞（ESMO BC 2022，LBA1）

有早期研究评估免疫检查点抑制剂是否能增强T-DXd的疗效。ESMO BC 2022会议期间的口头报告，公布了Ib期DS8201-A-U105试验（NCT03523572）part2乳腺癌队列的主要分析结果。与T-DXd单药在表达HER2转移性乳腺癌患者中的预期疗效相比，T-DXd联合纳武利尤单抗未能提高疗效（摘要 162O）。

图：DS8201-A-U105试验研究设计

目前共纳入48名未接受过免疫治疗的患者，32名为HER2阳性患者（T-DM1治疗后），16名为HER2低表达患者（标准治疗后）。HER2阳性和HER2低表达患者的ORR分别为65.6%和50.0%。HER2阳性患者的中位缓解持续时间（DOR）不可评估，HER2低表达患者为5.5个月。HER2阳性和HER2低表达患者的中位PFS分别为11.6个月和7.0个月。有50.0%的患者出现≥3级的治疗相关性AEs，14.6%的患者出现药物相关的间质性肺病。

Bardia副教授表示：“需要注意的是，尚不能从I期临床试验中过度解读，尤其是有效性的比较。免疫治疗联合T-DXd的作用尚无定论。需要进一步研究，以了解不同载荷（payload）在介导新抗原生成以及免疫触发中的作用，以开发合理的ADC与免疫治疗的联合方案。