据医药魔方NextPharma数据库不完全统计，2021年7月全球医药交易共计86笔，其中与中国企业相关（境内交易和跨境交易）的交易共计24笔。我们可以看出从6月份开始披露的交易金额进入一个快速增长的阶段，而本月更是突破了200亿美元大关。交易金额按该交易是否与中国企业相关进行区分，可以发现金额的主要贡献来源还是来自国外交易，与中国企业相关的大手笔交易并不多。全球交易的主要模式还是围绕合作和许可。
注：交易金额来自公开数据披露的信息；每笔交易可包含多个交易模式；统计范围不包括医疗器械、生产、CDMO服务类等交易（数据来源：医药魔方NextPharma®）
7月全球交易项目类型以创新药和技术为主，占比约85%。相较于其他月份，本月技术类交易明显增多，其中AI技术赋能药物研发的交易项目就多达9笔。从创新药项目类型来看，化药的交易热度明显高于生物药，影响因素来自于已获批上市的小分子药物在其他地区的商业化拓展，以及晚期临床阶段的小分子药物寻求未来商业化的合作伙伴。在生物药方面，本月的疫苗类项目较多，但大部分来自基于技术平台的早期合作。
注：柱状图统计包括技术平台的项目合作（数据来源：医药魔方NextPharma®）
7月全球交易创新药项目的疾病领域主要分布在肿瘤领域、神经领域和感染领域。其中感染领域项目主要涉及RNA疫苗、老药新用等，例如嘉晨西海与君实、泰康等公司达成了数笔关于mRNA技术的合作；神经领域还是关注在阿尔兹海默症/帕金森病和神经肌肉疾病，像索元生物引进5-羟色胺（5-HT6）受体拮抗剂DB109，利用其独特的生物标记物平台寻找DB109疗效的药物基因组预测因子；皮肤和免疫领域项目主要来自晚期临床阶段或者已获批上市。
注：药品的适应症可包含多个疾病领域；未披露具体项目的早期产品，研发阶段均视为临床前；图表中列出的罕见病为TTR淀粉样变性和枫糖尿症（数据来源：医药魔方NextPharma®）
境内/跨境的重点交易
1.License out！渤健引进诺诚健华的奥布替尼，稳固其在MS领域的领导地位
2021年7月12日，诺诚健华宣布将奥布替尼在多发性硬化症（MS）的全球独家权利授权给渤健，而自身则保留肿瘤领域的全球权利，以及某些自身免疫性疾病在中国（包括香港、澳门和台湾）的独家权利，总金额达9.4亿美元，首付款1.25亿美元。
奥布替尼是国内第三款上市的BTK抑制剂。BTK主要是在肿瘤领域方面的研究，随着研究的深入，人们发现BTK对各种免疫细胞的发育和功能也至关重要，于是开展了自免领域方面的研究。全球在研的BTK抑制剂在MS拓展的并不多，德国默克、赛诺菲和罗氏的BTK抑制剂研发进度最快，已经到达临床Ⅲ期，而渤健自己也有一款BTK抑制剂，在多发性硬化症上也已经到达Ⅰ期临床。
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MS药物的市场目前还主要集中在欧美国际市场，并且已被数家MNC企业瓜分，对于诺诚健华来说，在国内开展临床试验和未来商业化推广都存在一定的难度，转让奥布替尼在MS的权利，不仅使其能专注于肿瘤领域的研发，而且利用渤健的能力能更有效推动奥布替尼在MS适应症上的商业化发展，同时高额的许可和里程碑费用也能有效支撑这个新兴BioTech公司对于自己强项领域的药物研发。而对于渤健来说，MS业务一直占据其主要的收入来源，但是产品专利到期、药品申报失败、竞品入场等无不给渤健带来了巨大的挑战，自身的BTK抑制剂目前还只到Ⅰ期，引进奥布替尼是其守住自己MS领域领导地位的重要一步。
2、强强联合！信达生物与亚盛医药以一种全新的模式达成BCR-ABL抑制剂商业化、联合临床开发等的相关合作
2021年7月14日，信达生物与亚盛医药开展多层面的战略合作，包括：联合商业化第三代BCR-ABL抑制剂HQP1351；抗CD20单抗达伯华®(利妥昔单抗注射液)、抗CD47单抗IBI188(letaplimab)及Bcl-2抑制剂APG-2575在某些适应症开展联合临床开发；信达生物对亚盛医药进行股权投资。该交易总金额达2.45亿美元。
联合商业化。HQP1351为新型口服有效的第三代BCR-ABL抑制剂，对包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果，是中国首个第三代BCR-ABL靶向耐药慢性髓性白血病("CML")治疗药物，未来具有较大的市场前景。亚盛医药并没有选择本土的传统药企，也没有选择跨国大药厂，而是选择同样是Biotech的信达生物，不仅是因为信达生物在血液肿瘤领域已经发展出了一批优秀的商业化团队，更重要的是拥有一样企业文化的两家公司能够更深入挖掘产品的潜在价值。
联合临床开发。亚盛医药的Bcl-2抑制剂APG-2575，已进展至Ⅱ期临床阶段。在2021年ASCO会议上，亚盛医药公布其单药治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者的客观缓解率（ORR）达到85.7%。AbbVie/Roche联合开发的维奈克拉是目前唯一获批上市的Bcl-2抑制剂，2020年的销售额超过13.3亿美元，APG-2575未来有望能抢占一部分市场份额。CD20和CD47都是具有广泛联合意义的靶标，这一次小分子与大分子的美好碰撞，以优势互补的方式最大化发挥产品的协同效应，也能互相分担临床的开发风险。未来如果联合用药能得到积极的结果，两家公司或许会对此进行更进一步的交易。
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股权投资。信达生物作为Biotech里的领头羊之一，股权投资对亚盛医药的进一步发展具有带动作用，能够推动其产品的研发和商业化。
以联合商业化-联合临床开发-股权投资的模式是国内创新药企之间一次开创性的尝试，相信未来越来越多的药企能够逐渐过渡到这种全方位、深层次的战略合作。
3、受新冠疫情的影响，嘉晨西海手握mRNA平台技术受多家上市企业青睐
嘉晨西海成立于2019年，是一家致力于开发基于mRNA平台的创新型药企。在今年2月份，嘉晨西海完成过亿元人民币规模的A轮融资，由华创资本领投，浙商创投跟投，天使轮领投方凯风创投继续追加投资。除此之外，嘉晨西海与多家公司的交易也备受关注：
2021年7月9日，天境生物宣布将利用嘉晨西海全球领先的自复制mRNA技术，开发体内合成型（ in vivo ）抗肿瘤抗体药物。
2021年7月10日，泰康生物宣布双方就mRNA人用传染病疫苗达成战略合作协议。
2021年7月29日，君实生物与嘉晨西海宣布将成立合资公司，共同开发自复制与常规mRNA创新药物及疫苗，总金额近8亿元。
2020年6月30日，欧林生物宣布与嘉晨西海签订自复制mRNA新型冠状病毒疫苗技术合作开发协议。
受新冠疫情影响，在疫苗开发方面拥有独特优势的mRNA技术受到更多人的关注。除了嘉晨西海，也带动了一波mRNA赛道的企业，包括斯微生物、丽凡达生物、艾博生物、本导基因和蓝鹊生物等，很多也是在2019年前后成立的，其中艾博生物凭借晚期临床的新冠疫苗ARCoVaX，在半年内完成7.5亿元的融资，斯微生物也完成了近2亿元的融资。
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不仅仅是mRNA药物，其作为核酸药物的分支，也带动了整个领域的快速发展。在核酸领域，其实发展比较成熟的是小核酸药物，目前全球已有14款药物获批上市，包括Ionis公司的反义疗法，Alnylam公司的RNAi疗法等，而中国的小核酸药物大部分处于临床早期，晚期阶段的产品也都是依赖于引进。
从产品开发的角度，我国目前还处于follow的阶段，在产品的立项上还相对保守，自主创新能力相对较弱，同时在技术上很难做到真正的差异化。从产品自身的角度，我们面临的挑战主要来自两个方面，免疫原性和递送问题。免疫原性是无法避免的，这就落到递送问题，未来的开发还是需要进一步优化递送问题，才能迎来真正的突破。
4、华润双鹤引进全球首款作用于Fascin蛋白的小分子抑制剂，临床疗效初显
2021年7月21日，华润双鹤宣布从美国Novita公司获得新靶点Fascin蛋白抑制剂NP-G2-044在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产及商业化的独家授权，首付款达1.15亿美元。
最近一项研究表明，在转移性肿瘤中发现了Fascin蛋白水平升高，并与临床侵袭性表型、不良预后和较短的生存期相关。基于其动物水平的实验，fascin抑制剂能增强抗肿瘤免疫应答，同时与免疫检查点抑制剂（ICI）联用对荷瘤小鼠的存活具有积极影响。从机理上进一步挖掘，可以发现NP-G2-044能够促进肿瘤间隙树突状细胞（DC）的聚集和激活。
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在2021年ASCO会议上，Novita公司也公布了NP-G2-044的Ⅰ期临床结果，虽然没有观察到客观缓解，但是可以看到抗肿瘤和抗转移活性的初步信号，而且药物安全性良好，未来也会进一步在乳腺癌中评估单药和与PD-(L)1抑制剂联用的疗效。
华润医药斥巨资引进这款抗肿瘤转移药物，主要为了加快创新转型与质量发展，进一步补充自身肿瘤领域的管线，但是NP-G2-044开发还处于早期，未来还有一段很长的路要走。随着国内license in产品越来越多，这种潮流导致引进的产品价格成本也越来越高，未来如何不再单纯依赖产品的引进，实现真正的自主创新是值得我们思考的问题。目前中国企业也在逐步走向转变，不仅是一些创新药企开始注重基于技术平台进行产品早期阶段的研发，而且以再鼎为代表的一些license in模式的Biotech也开始发生改变，相信未来在大环境和国家政策的推动下，我国能开发出更多FIC药物。
境外的重点交易
1、辉瑞重金入局PROTAC，有望实现全球首个PROTAC分子上市
2021年7月22日，辉瑞与由PROTAC先驱Craig Crews教授创办的Arvinas达成ARV-471的开发和商业化协议，总金额达24亿美元，首付款6.5亿美元。
ARV-471是Arvinas研发最快的PROTAC分子之一，作用于比较成熟的靶点-ER。在此前已披露的针对平均接受过5种前期疗法ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者的I期临床研究中期分析结果表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。并且，ARV-471对野生型ER和ESR1突变体均表现出降解效果。ARV-471的研发进度和值得期待的临床疗效，以及创始人在该领域的强大影响力，促成了辉瑞与Arvinas的合作，也表明了辉瑞想要在该领域争第一的决心。
目前全球在研PROTAC产品共130个，仅9款进入早期临床阶段，2款处于IND阶段。不仅是国际大药企纷纷布局PROTAC，纵观国内，除了高校以外，像海思科、开拓药业、亚盛医药等都有布局自己的PROTAC管线，自研和与外部合作齐头并进。
国内竞争格局
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值得注意的是，PROTAC在研产品大部分靶向已验证靶点，例如BET、BTK、AR等，传统认为不可成药靶点的在研产品极少。虽然理论上PROTAC在组织分布、穿透性、口服利用度等都有不错的表现，但是还需要更多的案例和临床试验去证明其在非成药靶点方面的优势。同时由于PROTAC是一种新兴的技术，未来的药效评估和分子设计也需要进一步修改优化。
2、再生元揭示肥胖新靶点GPR75，阿斯利康在肥胖及相关代谢领域又下一注
2021年7月27日，阿斯利康与再生元宣布合作开发GPR75靶点的小分子化合物，以治疗肥胖和相关共病，包括2型糖尿病、心脏病等。如果Regeneron成功地将一种抗肥胖药物推向市场，将提高其在代谢疾病中的地位。
此次合作是基于再生元7月2日在《Science》杂志上发表了一篇关于他们发现了GPR75基因的突变可以防止肥胖的文章。这个新靶标是通过对近65万人进行测序并识别出具有罕见保护性突变的个体而发现的。与没有基因突变的人相比，至少有一个GPR75非活性拷贝的人BMI较低，平均体重往往要轻约12磅，患肥胖症的风险要低54%。基于以上结果，GPR75靶点未来具有开发的潜力。
同时，糖尿病参数的改善（包括血糖降低）也与GPR75密切相关。阿斯利康在糖尿病领域拥有丰富的经验，其主打产品SGLT2抑制剂Farxiga/Forxiga (达格列净) 在2020年的销售量近20亿美元，而且阿斯利康也有数款在研的减肥药，此次的合作进一步丰富了其研发管线。
不得不说人们从来没有停止研究治疗肥胖的药物，比如在2021年6月6日，诺和诺德的Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）2.4mg皮下注射剂被FDA批准用于体重管理，这是第一个也是唯一一个被批准用于肥胖症患者体重管理的每周一次GLP-1受体激动剂。以及礼来公司的LY3298176(tirzepatide)，该产品在糖尿病治疗中取得了令人印象深刻的减肥数据，在2021年3月4日，礼来公布了tirzepatide的3期试验SURPASS-2（NCT03987919）顶线数据，用于治疗2型糖尿病。研究结果显示，治疗40周，15mg tirzepatide vs. 1mg 司美鲁肽A1c降低2.46% vs. 1.86%，体重减轻12.4kg vs. 6.2kg，目前正处于治疗肥胖的第三阶段研究。
肥胖和相关共病在全球范围内仍存在巨大未被满足的临床需求，无论是找寻新靶点还是优化现有药物的给药方式，都是应在保证疗效的同时进一步改善患者的依从性，这是我们不变的前进方向。
3.肽偶联技术公司PeptiDream达成两笔重磅交易，进一步推广PDC概念
2021年7月27日， RNAi疗法开创公司Alnylam Pharmaceuticals宣布与PeptiDream合作开发肽-siRNA 偶联物，推动RNAi疗法在肝外组织中的递送，总金额达22亿美元。同月的29日，PeptiDream与武田进一步扩大合作围绕中枢神经系统靶标研发肽偶联药物（PDC），总金额达35亿美元。
PeptiDream的PDC技术平台，结合了各种形式的payload，包括抗体、核酸、小分子等等，使得多肽药物更加多元化。
图片来源：PeptiDream
除了以上两家企业，PeptiDream也与多家MNC企业达成合作。为什么PeptiDream会受到多家公司的青睐呢？
首先多肽药物现在已经开发的相对成熟，不再是一个全新概念，通过将活性分子偶联到多肽药物上，却能解决一系列成药问题，比如肽-siRNA 偶联物，肽段可以促进siRNA的转胞吞作用，解决因血脑屏障等其他生理因素影响药物的递送问题。其次，PeptiDream已经建立了坚实的基础，其药物形式多样，目前已经储备了上百条管线，并得到初步的疗效验证。PDC概念虽然很早就提出，且已有肽偶联药物获批上市，但是基于其未来的市场规模还是值得我们继续深耕肽偶联药物，以治疗更多的疾病。
公司收/并购
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结语
7月份基于技术平台的合作占比明显增多，也能看出企业之间越来越倾向于早期的药物研发合作，而不再是单纯的引进一款产品，AI技术与药物研发也越来越紧密。
目前，医药项目交易已是新形势下中国企业的重要经营活动，医药魔方NextPharma数据医药交易模块“追踪交易动态，把握创新风向”。您只需关注医药魔方plus，订阅“医药交易”，也可观看医药魔方每月的全球新药月报直播和其他主题直播，不会错过重要的行业动向。
附录：
2021年7月全球医药交易总金额TOP10榜单
