在对抗癌症的过程中，狡猾的癌细胞会采用不同的方式来躲避免疫系统的搜索和捕杀。7月21日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Raghu Kalluri课题组在Cancer Cell上发表的文章显示，癌细胞会产生少量自身形式的胶原蛋白，从而产生独特的细胞外基质，影响肿瘤微生物组，并保护自身免受免疫系统攻击。这种异常的胶原蛋白结构与人体内生成的正常胶原蛋白有着本质的区别，为癌症治疗提供了高度特异性的靶点。

来源：Cancer Cell

I型胶原蛋白（Col1）是体内最丰富的蛋白质。由成纤维细胞产生的正常Col1是由两条α1链和一条α2链组成的异源三聚体(α1/α2/α1)，它们组装成三螺旋结构，是细胞外基质的一部分。然而，在研究人类胰腺癌细胞系时，研究人员发现这些癌细胞特异性产生独特的Col1同源三聚体（α1/α1/α1）。进一步研究表明，癌细胞通过表观遗传的高甲基化沉默了α2基因(COL1α2)，只表达α1基因(COL1α1)，从而产生了由3条α1链组成的癌症特异性胶原蛋白同源三聚体。

来源：Cancer Cell

为了研究上述观察结果的真实世界效果，研究人员建立了只在癌细胞中敲除COL1α1的胰腺癌小鼠模型。这种癌症特异性同源三聚体的缺失减少了癌细胞的增殖，并重新编程了肿瘤微生物组。这导致了免疫抑制降低，并与T细胞浸润增加和癌细胞消除有关。

此外，这些敲除小鼠对抗PD-1免疫治疗反应更佳，这表明靶向这种癌症特异性胶原蛋白可能有助于增强抗肿瘤免疫应答。

Kalluri说:“这一发现说明了小鼠模型的重要性，因为只有当我们注意到它们存活的差异时，才能发现这种癌细胞产生的异常胶原蛋白的存在。因为异常胶原蛋白的生成量相对于正常的胶原蛋白来说是极少的，所以如果没有特定的工具来区分它们，同源三聚体就不会被检测出来。”

考虑到肠道和肿瘤微生物群与免疫应答之间的关系，研究人员还在小鼠模型中探索了微生物群。有趣的是，癌症特异性胶原蛋白的缺失导致了肿瘤内细菌组成的变化。骨髓源性抑制细胞(MDSC) 相应减少，T细胞增加，有助于获得良好的生存结果。通过用抗生素破坏微生物组可以完全逆转这些影响，这表明癌症特异性胶原蛋白通过增强促进肿瘤的微生物群而促进癌症进展。

进一步的研究阐明了这些发现背后的机制，表明癌症特异性胶原蛋白的缺失增加了吸引T细胞的CXCL16的水平，并降低了吸引MDSC的CXCL5的表达。胶原蛋白同源三聚体的缺失也增加了间质中正常成纤维细胞胶原蛋白的数量，正如Kalluri课题组之前的研究所示，这抑制了肿瘤的进展。这些结果提供了进一步的证据表明癌症产生的同源三聚体可以改变肿瘤免疫图谱的信号通路。

研究还发现，异常的胶原蛋白通过与一种名为整合素α3的表面蛋白结合，上调了与癌细胞增殖相关的信号通路。事实上，在体内抑制整合素α3可以增加T细胞浸润并延长生存时间，这表明这种相互作用是潜在治疗策略的一个独特靶点。

虽然目前的研究针对的是胰腺癌，但Kalluri指出，胶原同源三聚体也见于其他癌症类型，包括肺癌和结肠癌，这意味着这种胶原蛋白对癌症治疗有广泛的影响。

癌细胞产生特异的胶原蛋白(黄色)，保护它们免受免疫细胞(绿色)攻击。（来源：MD Anderson Cancer Center）

目前一些Biotech公司已经在尝试针对癌症胶原蛋白进行药物研发。Cullinan Oncology于2020年成立子公司Cullinan Amber，专注于针对癌症创造一种与胶原蛋白结合的细胞因子治疗方法。2019年成立的Parthenon目的是靶向胶原蛋白受体，以破坏胶原蛋白的稳定，从而治疗难治性三阴性乳腺癌。Parthenon肿瘤生物学高级总监Thomas Schürpf 博士表示，Parthenon将在明年上半年将这个想法推进临床。