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作为药物研发人员,充分了解基因毒性杂质,并在药物质量研究中制定基因毒性杂质控制策略是非常必要的

来源: | 2022-09-22 13:38:58 | 人气:

导读:原料药的生产、储存过程中可能引入杂质,其中有一类杂质能以较低水平浓度导致体内 DNA受损突变,进而引发癌症,即所谓的基因毒性杂质。因为该类杂质对患者用药安全危害性巨大,故而

原料药的生产、储存过程中可能引入杂质,其中有一类杂质能以较低水平浓度导致体内 DNA受损突变,进而引发癌症,即所谓的基因毒性杂质。因为该类杂质对患者用药安全危害性巨大,故而作为药物研发人员,充分了解基因毒性杂质,并在药物质量研究中制定基因毒性杂质控制策略是非常必要的。


图片1.png


No.1 基因毒性杂质的定义
基因毒性杂质(也称遗传毒性杂质,Genotoxic Impurity,GTI)是指能直接造成DNA损伤,进而导致DNA突变,可能引发癌症的物质。


No.2基因毒性杂质的分类
根据杂质的致癌性、基因毒性以及原料药基因毒性,可将原料药杂质大致细分为五类:1、已知基因毒性的致癌杂质;2、确认具有基因毒性但尚未确认致癌性的杂质;3、有与原料药结构无关的警示结构(如肼类、环氧化合物、N-亚硝胺类、卤代烷烃、烷基磺酸酯等),但基因毒性未知的杂质;4、有与无基因毒性原料药结构相关的警示结构的杂质;5、无警示结构或确认无基因毒性的杂质。

其中第1类和第2类为基因毒性杂质(GTI),第3类为潜在基因杂质(Potential Genotoxic Impurity,PGI),第4类和第5类为一般杂质。
潜在基因杂质是指结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的警示基团的化合物,通常也作为基因毒性杂质来评估。

No.3基因毒性杂质的限度
基因毒性杂质限度的确定是特别关键的问题,目前主要有ICH M7等指导原则。基因毒性杂质限度可分为两类:有充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物和无充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物。
对于已知致癌阈值的基因毒性杂质,可根据该阈值设置每日最大允许暴露量(PDE),以此来控制该类基因毒性杂质的限度。
对于无充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物,一般采用毒理学关注阀值(TTC)来确定基因毒性杂质的可接受限度。计算公式如下:


图片2.png


根据TTC 计算可接受摄入量时,单个基因毒性杂质在不同治疗周期时的可接受摄入量如下:

图片3.png


No.4基因毒性杂质的来源
基因毒性杂质的来源大致可分为三类:1、合成原料药所用的起始原料、试剂、溶剂和催化剂等;2、原料药合成中产生的中间体及副产物;3、原料药的降解产物。


No.5基因毒性杂质的控制
基因毒性杂质总体控制思路是:“避免-清除-控制”。控制策略树如下图所示:

图片4.png


即首先设计合成路线时避免选用基因毒性物料、试剂及溶剂。其次,确定合成路线后,评估其中可能存在的基因毒性杂质,并根据基因毒性杂质的特性及引入的工艺位置,调整工艺参数及增加纯化工艺清除基因毒性杂质。最后开发安全的质量标准及灵敏准确的分析方法以控制残留的基因毒性杂质。

5.1、基因毒性杂质的避免

对于基因毒性杂质,首选措施是在合成路线设计时避免选用具有基因毒性的原料及试剂(如磷酸酯、卤代烷烃、烷基磺酸酯、环氧化合物、偶氮、醛类与芳香胺等具有警示结构的基因毒性化合物),选择无基因毒性杂质产生的合成路线。同时尽量避免使用存在致癌风险的溶剂(如:苯、四氯化碳、二氯乙烷、氯仿、四氢化萘、己烷、乙二醇等)。


5.2、基因毒性杂质的清除及控制
确定合成工艺路线后,根据基因毒性杂质的来源,对该合成路线中的潜在基因毒性杂质进行分析,再制定清除及控制方法。

起始原料:根据起始物料的合成工艺,理论分析起始原料中可能存在的潜在基因毒杂质,并结合对已鉴定的实际杂质的基因毒性评估,确定起始原料中的基因毒性杂质谱。且首先在起始物料中纳入控制范畴,并评估其引入原料药中的风险,通过理论分析,多批次检出情况和掺杂实验制定合理的质量标准和控制策略。

中间体及副产物:根据中间体、中间体中已鉴定的杂质以及副产物是否具有基因毒性警示结构,确定其是否为基因毒性杂质。

对于在合成API前多步引入的基因毒性杂质,可在相应的步骤适当调整工艺参数(如反应 pH值、温度、时长及反应溶剂的比例等)或增加相应的纯化工艺,以改变基因毒性杂质、副产物的产生,达到去除基因毒性杂质的效果,并在相应的中间体纳入控制范畴。

对于在合成API后两步引入的基因毒性杂质,应尝试在相应的中间体纳入基因毒性杂质控制范畴,并通过杂质加标实验评估其残留风险,以确定是否在原料药中加以控制。

如果是在合成API的最后一步引入的基因毒性杂质,则应在API质量标准中进行严格的控制。

残留溶剂:分析合成路线中使用到的存在致癌风险的溶剂。按照 Q3 指导原则规定的控制方法控制至可接受标准以下。

试剂:根据试剂以及其反应副产物是否具有基因毒性警示结构,确定其是否为基因毒性杂质。并根据引入的工艺位置,调整工艺参数或增加纯化精制工艺,达到去除基因毒性杂质的效果,且在相应的工艺过程纳入控制范畴,并评估其残留风险,以确定是否在原料药中加以控制。

降解产物:通过对API结构的分析,判断其潜在的具有基因毒性的降解产物,并结合强降解实验研究确定,如若不存在,则一般不需要在质量标准中加以控制。但仍然需要关注在加速实验和长期稳定性实验下是否产生。


5.3、原料药的质量控制
基于对原料药生产工艺及各过程引入的基因毒性杂质分析,制定安全的质量标准,并开发灵敏准确的分析方法,以控制残留的基因毒性杂质。如果明确存在前述第1~3 类基因毒性杂质,应构建专门的控制策略。



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