共价闭合环状DNA（cccDNA），可以将其俗称为乙肝病毒的复制模板，cccDNA不但能从传入的病毒粒子中形成，还能从新合成的核衣壳中形成，而这些核衣壳并不会被包裹并分泌到血液中，而是被转运到细胞核中来维持cccDNA库。

乙肝在研新药研发路径，针对复制周期更多步骤，简述不同作用机制

因此，不需要多轮HBV感染，就能够在受到感染的肝细胞中建立起cccDNA库。对乙肝病毒复杂的生命周期，我们应抱着更多好奇心去研究它，它属于嗜肝DNA病毒科，是一种已知有包膜部分双链DNA病毒。虽然，目前已有有效的预防性乙肝疫苗和有效抗病毒药物（核苷类和干扰素），但开发出针对HBV生命周期其他步骤的候选药物，也是全球科研人员积极努力探索的工作方向。

一、对HBV周期更多步骤开发在研新药

提及其他步骤，我们就要谈谈乙肝病毒在肝细胞中的生命周期和相对应的候选药物。乙肝病毒进入抑制剂，可以靶向肝细胞上的牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）受体，所以，乙肝病毒进入抑制剂的研究方向是阻止乙肝病毒进入细胞。

小干扰RNA分子（siRNA），可以在破坏新形成的RNA过程中发挥作用，属于一种沉默RNA方法；反义寡核苷酸（ASO），这种技术对乙肝病毒的mRNA起效，阻止mRNA来干扰HBV蛋白表达；衣壳组装调节剂，前面我们介绍过主要分两类，它们能够导致有缺陷的核衣壳或空衣壳的形成，而这些核衣壳无法进一步产生新的cccDNA或病毒粒子；

核酸聚合物（NAP），这类化合物能阻止球形和丝状亚病毒粒子的组装与分泌，而不影响它们的释放；新型免疫调节剂，包括靶向先天免疫途径方法——Toll样受体激动剂、治疗性乙肝疫苗、PD-1/PL-L1、检查点抑制剂等，这些在研新型免疫调节剂的开发意义是增强免疫系统来清除乙肝病毒。cccDNA抑制剂，前面介绍过，这里就不详细说明。

二、按发现时间早晚，HDV最特殊

以上提到的都是乙肝病毒生命周期的更多步骤，相对应的开发候选药物都已经积极展开临床前或临床研究。甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒，它们按照发现时间早晚顺序排列，这些病毒引起的肝炎都可以归类为病毒性肝炎。其中，丁肝病毒（HDV）比较特殊，它需要乙肝表面抗原（HBsAg）才可以复制。

所以，要想根除HDV，其实还是需要根除HBV，它们都是导致肝硬化（LC）和肝细胞癌（HCC）的主要原因。目前，乙肝现有疗法还无法实现临床治愈，因此需要针对HBV生命周期各个步骤开发候选药物。已有许多化合物表现出潜力，比如上面提及的病毒进入抑制剂、siRNA分子、核酸聚合物、衣壳组装调节剂以及cccDNA抑制剂等，它们都已经表现出在抑制HBV生命周期不同步骤的潜力！

小番健康结语：当前科研人员也发现，单纯开发这些抑制HBV周期不同步骤的候选药物还不够，还需要开发新型免疫调节剂联合这些不同机制候选药物，可能有希望实现功能性治愈HBV。因此，这些新机制候选药物都处在临床开发的不同阶段。