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礼来、默沙东公布BTK C481S抑制剂最新数据

来源: | 2021-12-13 19:00:56 | 人气:

导读:  目前临床上已有多款BTK小分子抑制剂成功应用于B细胞淋巴瘤的治疗,现有上市BTKi主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用,然而共价结合易产生耐药

  目前临床上已有多款BTK小分子抑制剂成功应用于B细胞淋巴瘤的治疗,现有上市BTKi主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用,然而共价结合易产生耐药突变,成为临床治疗中的一大问题。C481S突变是第一代不可逆BTKi已知的耐药机制。


  12月12日,礼来旗下Loxo和默沙东在第63届美国血液学会(ASH)年会上公布了各自口服、高选择性、非共价(可逆)BTK C481S抑制剂pirtobrutinib和MK-1026在恶性血液肿瘤中的疗效数据(给公众号回复“ASH”下载研究PPT)。


  Pirtobrutinib治疗CLL/SLL和MCL的I/II期研究


  大会上Loxo公布了pirtobrutinib在慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)患者中的全球性I/II期BRUIN临床试验更新数据。


  BRUIN是迄今为止进行的最大规模的临床试验,截至2021年7月16日,618名患者参与了这项研究,包括296名CLL/SLL, 134名MCL, 188名其他B细胞恶性肿瘤患者。


  252例此前接受BTKi治疗、疗效可评估CLL/SLL患者中,171例产生应答,包括2例CR,137例PR, 32例部分缓解伴持续淋巴细胞增多(PR- l), 62例SD,ORR为68%。随着时间的推移,缓解继续加深,随访12个月或以上患者的ORR上升至73%(88/119)。对于此前接受过BTKi治疗的患者,无论是疾病进展或安全性等原因导致的治疗中断,pirtobrutinib都显示了强大的治疗功效。


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  此前接受至少一种BTKi治疗患者(中位治疗线:3)中位PFS尚未达到,接受过至少一种BTKi和BCL2抑制剂患者(中位治疗线:5线)估计的中位PFS为18个月。Pirtobrutinib在BTK C481突变型和BTK C481野生型CLL/SLL患者中的PFS相似。


  100例接受过BTKi治疗、疗效可评估MCL患者中,51例产生应答,包括25例CRs和26例PRs, ORR为51% (95% CI: 41-61)。在11例未经BTKi治疗MCL患者中,9例产生缓解,包括2例CRs和7例PRs, ORR为82%。在接受过干细胞移植和CAR-T治疗的MCL患者中观察到缓解。


  参与该研究的所有618名患者中,最常见的不良事件(无论归因如何)包括:疲劳 (23%)、腹泻 (19%)、中性粒细胞减少 (18%) 和挫伤 (17%)。此外,与共价BTK抑制剂相关不良事件发生率很低,大多数是1级或2级。在 I 期剂量递增阶段,未报告剂量限制性毒性,也未达到最大耐受剂量 (MTD) 。1% (n=6) 患者因药物相关不良事件而永久停药。


  MK-1026治疗CLL/SLL的II期研究


  默沙东公布了MK-1026在CLL/SLL患者中的II期剂量扩展研究数据。


  共有51例CLL/SLL患者接受了MK-1026 II期推荐剂量(65mg,每日1次)治疗,43(84%)患者之前接受过BTKi治疗,32例(63%)存在C481S BTK突变。38例疗效可评估患者ORR为57.9%(22例),CR为2.6%(1例),PR为31.6%(12例),9例(23.7%)PR-l,15例(39.5%)疾病稳定。


  安全性方面,所有接受治疗患者中,治疗相关TEAE发生率为66%,26.3%(31例)患者出现3级及以上TEAE,9人(8%)因药物相关的TEAE停药。

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